缺失的遺傳學效應

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缺失的遺傳學效應范文第1篇

關鍵詞: 羊水細胞染色體核型分析 產前診斷

染色體病是由于染色體數目或結構即便導致的疾病，是導致人類出生缺陷的主要原因。在妊娠中期，于超聲引導下行羊膜腔穿刺術進行羊水細胞遺傳學檢查是產前診斷胎兒染色體疾病的主要方法之一，該方法具有安全性較高的優點，在臨床上具有廣泛的應用。本文收集了2011-2013年1292例在本院進行妊娠中期羊水細胞染色體核型檢查的孕婦資料，通過分析胎兒染色體異常的發生率、主要類型等情況，以探討其在遺傳咨詢中的意義。

1、對象與方法

1.1對象

2011年1月至2013年12月來我院產科就診的有唐氏綜合征篩查高風險、高齡、超聲異常、父母為平衡易位攜帶者等產前診斷適應癥的孕婦共1292例。年齡19-45歲，于孕16-24周抽羊水行產前診斷，培養成功1288例，具體指征主要包括胎兒超聲篩查異常（包括結構異常和軟指標異常）、唐氏篩查高風險、高齡、無創性產前基因檢測高風險、不良生育史、父母染色體異常等。

1.2 方法

首先，指導孕婦進行適當活動，常規消毒鋪巾后，在B超監視下，用一次性羊水穿刺針經腹部抽取20ml羊水，分別裝于兩只10ml無菌離心管中。將上述離心管以1000 r/min的轉速離心10 rnins，棄上清液，保留0.5 ml細胞層，用吸管將其混勻后等分為2份，分別接種于2個25ml無菌培養瓶中，再加入羊水培養液(Gibico)5 ml，混勻，擰松瓶口，置于5%CO2、37℃培養箱中培養，第6天觀察細胞貼壁生長情況，并更換新鮮培養液后繼續培養。以后每天連續觀察細胞貼壁生長情況，當在倒置顯微鏡下觀察到有多個較大的、生長良好的貼壁生長的梭形細胞克隆時，加入秋水仙素使細胞分裂終止于有絲分裂中期，再用胰酶消化，使貼壁細胞從瓶壁上脫落，將其移至無菌10ml離心管內，再用吸管反復吹打均勻 ， 2000 r /min離心 10 min三，棄去上清 ，加入 37℃ 預熱的0.075 mol /L氯化鉀 8 ml，用吸管輕輕吹打數十次， 37℃水浴3 mins，加固定液 (甲醇：冰乙酸 = 3：1 ) 1 ml預固定5mins，2000 r /min離心10mins，棄去上清，加固定液8ml，靜置 30mins。離心、棄上清后再重復固定1次，常規制片，烤片后吉姆薩染色，鏡下觀察、記數分散良好的中期分裂相30個，分析3個，顯微鏡下拍取照片。細胞染色體核型分析按照人類細胞遺傳學國際命名體制 ( ISCN 2009)標準進行核型分析診斷。

2、結果

2.1產前各種高危指證與染色體異常檢出率的關系見表1。

表1產前診斷指證

*其他包括：孕期病毒感染、藥物使用、接觸致畸物質、不良生育史等指標。

2.2 染色體異常核型的分布

1165例培養成功羊水標本，其中發現21三體14例，18三體5例，結構異常32例，其他染色體數目異常5例，嵌合體5例，其余染色體核型均正常(表1)。

3討論

染色體異常分為數目異常和結構異常兩種類型，數目異常以21三體、18三體、13三體、性染色體數目異常最常見。三體的發生機理一般是因為生殖細胞在減數分裂中染色體不分離所致，隨母親懷孕年齡的增高，其生殖細胞發生異常的機率增加，從而使高齡孕婦的胎兒數目異常發病率也增加[1]。但是很多研究表明，年齡低于35歲的婦女，具有年齡以外的產前診斷指證時，三體發生率和高齡初產組發生率差異并無顯著差異，因此對非高齡孕婦進行產前篩查（包括唐氏篩查及超聲篩查）是必須的。 本研究共發現21三體14例，18三體5例，性染色體數目異常共4例，占染色體異常的37.7%，經遺傳咨詢后，該23例病例均作了引產。 據報道約75%的18三體和90%的13三體以多發畸形為特征，超聲檢查即可發現異常。而21三體綜合征超聲特征不明顯，只有經驗豐富的超聲醫師才能分辨出頸部透明帶厚度是否增厚或鼻骨有無缺失等[2，3]。通過臍血、絨毛羊水培養染色體分析可有效增加21三體的檢出率，減少社會和家庭的負擔。

胎兒染色體平衡易位者，多數來自于父母，本研究發現8例平衡易位核型，均來自父母之一。染色體平衡易位攜帶者，由于其遺傳物質沒有丟失或重復，其表型無異常，但是其配子在形成的過程中，可以形成正常配子，也可以形成部分重復或部分缺失的異常配子，與正常配子結合形成的下一代中，可以形成部分三體或單體，從而導致胚胎異常，臨床上表現為胚胎停育、自然流產、胎兒畸形等情況 [4]。因此父母中一方為染色體異常者必須進行胎兒染色體檢查。

本研究發現一例18號染色體部分缺失的情況，由于一條染色體部分缺失會導致很多有關基因的丟失，從而導致智力低下及體格發育異常，經遺傳咨詢后，該病例也做了引產。

染色體的多態性以9號倒位最為常見，本研究共發現14例9號倒位，占染色體異常的22.9%，該13例病例檢測其父母雙方的染色體，均來自其父母，產后隨訪未見異常。群體中9號染色體倒位見于1.8%的人群[5]，目前多數報道認為不會導致胚胎發育異常，可以繼續妊娠，也有報道表明inv（9）可能與不孕不育有關[6]。另外，大Y(Y≥18號染色體)和小Y也是較常見的染色體多態性，本研究共發現4例大Y和一例小Y，關于染色體結構多態性是否產生臨床效應，目前尚無定論。有學者指出，大Y染色體在漢族男性群體中占13.8%，并無遺傳效應[7]。也有報道指出，大Y異染色質中DNA過多的重復，有可能產生劑量效應或微小變異，能使有絲分裂發生錯誤或影響基因調節和細胞分化，干擾相鄰常染色質區以及生成和發育有關基因功能的正常發揮，從而導致生殖異常[8]。本研究4例大Y均遺傳自父親，目前隨訪未見異常。有關小Y染色體的研究相對較少。程烽等[9]報道了5例小Y染色體者無精或異常引起的不育。本研究中胎兒的小Y遺傳自父親，說明小Y不一定導致發生異常，也可以正常生育，胎兒出生后隨訪未見異常。

據報道，具有產前診斷指征的高危孕婦胎兒染色體異常檢出率為3.8%[10，11]。本組胎兒染色體異常檢出率為4.7%，與報道相近，均高于一般人群染色體異常發生率0.5% [12]。由此可見，對有產前診斷指征的高危孕婦進行產前診斷，能有效檢出染色體異常的胎兒，增加有創檢查的目的性。本研究發現，夫婦平衡易位組中胎兒染色體異常的發生率較高，占該指征的66.7%，充分體現了染色體平衡易位攜帶者是行產前診斷的重要指證；超聲檢查異常組胎兒染色體異常的檢出率位于第2位(6.9%)，說明超聲檢查胎兒異常是進行產前診斷的另一個重要指征；唐氏高危組、高齡組與高齡加唐氏高危組胎兒染色體異常檢出率差別不大，說明高齡（35歲及以上）可以作為一個獨立的產前診斷指征，先進行孕婦血清篩查，再根據篩查結果進一步判斷是否行產前診斷既浪費人力物力，有時還會延誤抽羊水行產前診斷的最佳時機。自2011年以來，隨著無創性產前基因檢測技術在臨床的應用，胎兒染色體異常的篩查進入一個嶄新的階段，本院應用該方法檢測近千份孕婦外周血，對其中3份陽性病例行羊膜腔穿刺檢查胎兒染色體，結果完全一致。這顯示了該項技術針對染色體非整倍性檢測的特異性和敏感性非常高，隨著該項技術成本的不斷降低，在臨床的應用有望愈來愈廣泛。

總之，隨著分子遺傳學技術的飛速發展，應用微陣列比較基因組雜交等技術，可以檢出常規G顯帶無法識別到的為微小缺失和重復，并且檢測周期短，不需要進行細胞培養，在羊水細胞檢測中聯合應用細胞遺傳學和分子遺傳學技術，將會有助于產前診斷胎兒染色體病，對于預防出生缺陷和提高人口素質具有重要意義。

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缺失的遺傳學效應范文第2篇

【關鍵詞】習慣性流產；染色體；分析

習慣性流產是指兩次及兩次以上的自然流產，婦產科常見的病癥之一。其發生原因除內分泌、免疫因素及生殖器畸形等原因外，隨著醫學遺傳學的發展，遺傳因素中導致流產的原因已越來越引起醫務工作者的關注。大約15%-20%臨床確診的妊娠以自然流產而告終，大多數（80%）處于胚胎發育早期，其中在一定程度上具有遺傳特性。1962年國外專家指出，表型正常的攜帶者，平衡易位染色體畸變可引起胎兒畸形及反復性自然流產。染色體檢查是在細胞水平對其進行的診斷，本文通過對習慣性流產的137對夫婦進行外周血染色體核型分析，現報告如下。

1對象與方法

1.1研究對象受檢者為2006年1月到2010年5月來我院檢查的自然流產兩次及以上137對習慣性流產的夫婦，女性年齡在18-46歲，男性年齡在22-49歲。

1.2方法在無菌條件下，用肝素鈉注射液（2ml12500單位）潤5毫升無菌注射器后抽取患者2-4毫升外周血，接種于外周血培養基中（每瓶接種25-30滴），置于37℃恒溫培養箱中培養。70小時后用7號針頭垂直加入20ug/ml秋水仙素3滴，72小時收獲。取出培養瓶后，置于離心機中1500轉速離心10分鐘，取出棄去上清液，加入預溫37℃的0.075M氯化鉀低滲液8ml并吹打細胞，37℃水浴低滲45分鐘后加入新鮮配制的固定液（甲醇與乙酸的混合液，甲醇：乙酸=3：1）2ml混勻，1500轉速離心10分鐘，棄去上清液，加入固定液8ml混勻，1500轉速離心10分鐘，棄去上清液，重復固定離心一次，棄去上清夜染色體，將細胞混勻后滴片，立即放入70℃烤箱烤片3小時。用0.025%胰酶進行G顯帶，吉姆薩染液染色。閱片：每人計數30個染色體核型，嵌合體計數100個，畫三個染色體核型圖。

2結果

137對夫婦中有15人次染色體核型分析結果異常，平衡易位2例，臂間倒位3例，性染色體數目異常6例，性染色體結構異常4例，染色體異常比率為5.47%。其中男性異常7例，女性異常8例，分別占被檢人數2.55%和2.92%，經統計學處理無顯著性差異，詳見表1。

3討論

許多研究已證明，兩次以上自然流產史的夫婦中，染色體異常患者可達3%-10%［1-3］，而一般人群中染色體異常在0.25%-0.47%。本文137對夫婦中有15人次染色體核型分析結果異常，染色體異常比率為5.47%，與多數參考文獻報道相符。本組檢查中137對夫婦中有2例相互易位攜帶者，1例為平衡易位攜帶者，1例為羅伯遜易位攜帶者。平衡易位攜帶者雖然沒有遺傳物質的丟失，表型正常，但平衡易位者的配子來源與染色體的斷裂與變位重接，根據減數分裂中同源染色體分離，節段自由組合而相互配對，其生殖細胞在減數分裂中理論上可以形成18種配子，其中1/18為正常，1/18為平衡易位攜帶者，16/18為不平衡配子，這種不平衡配子是導致畸胎、死胎、流產等的主要原因。羅伯遜易位是由染色體D組，G組的同源或非同源染色體間通過著絲粒融合或短臂斷裂重接所形成的易位。是染色體重組的一種重要形式，其染色體數目為45條。這種易位攜帶者因基因物質無明顯丟失，故表型及智力發育正常。此類患者的后代有1/2的可能性為三體型或單體型患者，1/4的可能性是攜帶者，1/4的可能性是正常者［4］。從優生角度考慮，染色體異常平衡易位者再次妊娠時應做產前診斷。

9號染色體臂間倒位在人群中的發生率為0.82%［5］，在本組資料中發生率為1.1%。倒位染色體在減數分裂過程中，形成倒位環，可能形成4種不同的配子：一種為正常染色體，一種倒位染色體，另兩種則是有部分重復及部分缺失的重組染色體。由于重復和缺失片段的基因致死效應導致配子形成障礙，或形成畸形的配子，使倒位染色體攜帶者（或其配偶）在臨床上表現為婚后不育，早期流產，死胎或畸胎［6］。

本組檢查中137對夫婦中有9例性染色體異常，根據綜合資料，性染色體異常胚胎自然淘汰率為88.3%［7］。性染色體異常患者中約有1/2發生流產，1/4發生畸形，其原因可能與性染色體不分離或分裂后期延滯，產生單體、三倍體或不能生存的非整倍體合子有關。但按照理論分析X三體者將有50%機會出生X三體或XXY，因此性染色體異常者一旦妊娠應進行產前診斷，杜絕患兒出生。

Y染色體存在著異態性。當Y染色體結構異常，可不同程度地產生一定的遺傳效應。多位學者認為大Y是來自Y異染色質中DNA的過多重復，異染色質區含有高度重復序列DNA，該區變異主要是重復序列DNA的增加或減少，影響細胞分裂，造成同源染色體配對障礙，產生不平衡配子不能受精而造成不孕不育、死胎及流產等生殖異常［8］，陳琳［9］等認為常染色質經過染色體重排而移動到異染色質區或其附近，在異染色質影響下導致常染色質的異染色質化，產生位置效應性斑點，使其中的基因表達受到抑制。因此，異染色質的異常有可能影響生殖細胞在減數分裂時的染色體配對、聯會乃至影響配子的形成；或者因為位置效應性斑點，使一些與生殖相關的基因沉默，從而引起生殖異常。大Y染色體的判斷標準是同核型中Y染色體的長度與18號染色體相比較，以Y≥18號染色體作為大Y的標準。大Y是Y染色體異態的一種，本組檢查中大Y2例，分別流產4，5次，提示大Y與習慣性流產存在某些關聯。小Y染色體的判斷標準是同核型中Y染色體的長度與G組染色體相比較，以Y≤22號染色體作為小Y的標準。小Y是指Y染色體的部分丟失或異染色質減少，可能導致細胞異常，形成異常的，使妻子受孕后流產。本組檢查中小Y2例，分別流產4，5次。

染色體多態性的攜帶者基因很少發生變異，并不會引起臨床表現異常，但在一定的內外環境因素影響下，這些變異可以導致臨床表現異常。這些不明原因的習慣性流產夫婦可能與染色體的變異有關。染色體多態性與自然流產存在的關聯，仍有待今后積累更多的資料。

綜上所述，大力開展優生遺傳咨詢，利用細胞遺傳學與分子遺傳學的技術對原因不明的流產夫婦進行染色體檢查，不僅能明確病因，而且可及時、準確地檢測出異常染色體攜帶者和患者，并可在知情同意下選擇性終止妊娠，以降低先天缺陷患兒的出生率，這對提高人口的遺傳素質具有十分重要的意義。

參考文獻

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缺失的遺傳學效應范文第3篇

題目：表觀遺傳學調控NK細胞分化及功能的研究進展

表觀遺傳學 (epigenetics) 是指在基因核苷酸序列不發生變化的情況下, 通過對轉錄表達的調控和轉錄后的調控使基因表達發生變化, 包括DNA甲基化、組蛋白共價修飾、染色質重塑、基因印記、及非編碼RNA、微小RNA (miRNA) 、反義RNA轉錄后調控等[1]。環境、年齡改變、壓力、疾病狀態等, 均可以引起免疫細胞表觀遺傳學改變, 造成免疫系統功能紊亂, 導致疾病的發生與進展。因此, 表觀遺傳學逐漸成為免疫學研究的熱點。

自然殺傷細胞 (natural killer cell, NK) 是天然免疫細胞, 主要來源于造血干細胞, 全身廣泛分布。NK細胞通過一系列細胞生物學過程獲得激活信號, 包括胞外鈣離子內流、細胞骨架重排以及與靶細胞接觸部位免疫突觸形成, 最終通過分泌細胞因子、趨化因子及釋放毒性顆粒執行清除病毒、腫瘤細胞以及發揮免疫調節功能。NK細胞功能異常導致多種疾病發生, 包括感染、腫瘤及自身免疫疾病[2,3]。近年來, 有很多學者先后報道了表觀遺傳學改變對NK細胞增殖、分化及功能的影響, 為NK細胞研究提供了新思路, 為新藥的臨床應用奠定了理論基礎。本文對NK細胞的表觀遺傳學研究進展作一綜述。

1 表觀遺傳學對NK細胞分化的影響

人類NK細胞表面特異性表達CD56或CD16分子, 根據其表達水平將NK細胞分為CD3-CD56bright CD16- (CD56bright) 、CD3-CD56dimCD16+ (CD56dim) 、CD3-CD56-CD16+3個亞群[4]。其中CD56bright亞群為調節性NK細胞, 可以參與適應性免疫調節, 通過分泌細胞因子和趨化因子 (IFN-、TNF-、IL-10、IL-13和GM-CSF) 對樹突狀細胞 (DCs) 、調節性T細胞 (Tregs) 、輔T細胞 (Ths) 及細胞毒性T細胞 (CTLs) 等進行免疫調控[5]。在類風濕關節炎中, NK細胞可以通過分泌IFN-誘導B細胞活化, 促進DC細胞成熟, 并可抑制T細胞向Th17細胞分化[6]。NK細胞分泌IFN-可以促進DC細胞分泌IL-27, 而IL-27可促進IFN-分泌, 這種正反饋參與抑制Th17介導的自身免疫疾病[7]。人和小鼠NK細胞均可通過分泌IFN-可以抑制CD4+T細胞向Tregs分化[8]。CD56dim為功能性NK細胞, 通過穿孔素/顆粒酶途徑、Fas/FasL途徑、TNF-а/TNFR-1途徑、以及抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用 (ADCC) 完成對靶細胞的直接殺傷。近期也有研究者發現, 功能性NK細胞參與適應性免疫的調節, 直接殺傷適應性免疫細胞, 如Th17及濾泡輔T細胞 (Tfh) [9]。而CD3-CD56-CD16+亞群目前研究較少, 目前認為主要發揮ADCC作用。

表觀遺傳學修飾在NK細胞的分化、成熟中發揮了重要作用。早期的研究顯示, IL-15受體信號通路對NK細胞的分化成熟至關重要, E4BP4 (NFIL3) 在其中發揮調節作用, 促進了造血干細胞 (HSC) 向NK細胞分化。動物實驗顯示, E4BP4基因缺陷小鼠NK細胞減少、功能下降, 而過表達E4BP4可增加Id2和Gata3的轉錄, 從而促進HSC向NK細胞分化增加[10]。在NK細胞發育中, 組蛋白甲基化也具有重要調控作用。Yin等[11]研究了zeste基因增強子同源物2 (EZH2) 對早期NK細胞分化的影響。EZH2作為重要的表觀遺傳修飾酶, 是PcG (polycomb group) 蛋白家族的重要成員, 在調控基因表達的過程中起關鍵作用[12]。EZH2主要對組蛋白H3K27進行甲基化, 從而沉默下游基因, 在細胞增殖、分化及腫瘤形成方面都有重要作用[13]。研究者[11]發現, 在小鼠及人中, 選擇性失活EZH2或用小分子抑制其活性后, 可以增加IL-15受體 (CD122+) 陽性的NK祖細胞數量, 并促進成熟NK細胞增殖。NK細胞的擴增及殺傷作用還與CD122及NKG2D有關, NKG2D缺失可降低EZH2抑制劑對促進NK細胞增殖及分化的作用。另外, Tsuyama等[14]研究報道, NKT細胞淋巴瘤患者存在組蛋白去甲基化酶KDM6A基因突變, 此基因與血液腫瘤關系密切, 可能影響NK細胞的增殖。

FcRIIIA (CD16a) 由FCGR3A編碼, 為NK細胞在成熟過程中獲得。研究發現, 在CD16a+細胞中, FCGR3A啟動子中轉錄起始位點的甲基化水平較CD16a-細胞和中性粒細胞明顯降低。此外, 研究者還發現miR-218是NK細胞CD16a轉錄后的負調控因子。在NK細胞中過度表達miR-218可降低CD16a的mRNA和蛋白表達水平, miR-218在CD16a-細胞中水平明顯高于CD16a+細胞。因此, 研究者推斷, FCGR3A的轉錄起始位點甲基化及轉錄后miR-218的調控作用可以通過改變CD16a的表達來調節NK細胞的分化成熟[15]。

記憶性NK細胞的概念由Sun等[16]最早提出。這類NK細胞可以長期存活, 具有免疫記憶功能, 當再次接觸到記憶抗原時被激活。多種病毒可以誘導記憶性NK細胞產生, 目前報道的有巨細胞病毒, 單純皰疹病毒、人類免疫缺陷病毒等[17,18]。記憶性NK細胞表達CD57和NKG2C, 不表達FcR、SYK、DAB2、ETA-2、PLZF和ILZF2。FcR、ETA-2、SYK的缺乏均有表觀遺傳學機制的參與[19,20]。IL-12信號通路通過其下游轉錄因子信號和轉錄因子4 (STAT4) 的激活影響記憶性NK細胞的擴增。Rapp等[21]發現Runx1和Runx3的啟動子區域是STAT4的結合位點, 在NK細胞活化過程中, STAT4的結合會誘導RUNX基因位點的表觀遺傳學修飾, 從而導致表達增加。在病毒感染中, Runx1和Runx3或它們的伴侶分子表達減低是影響NK細胞擴增及記憶NK細胞形成障礙的原因。該研究證明, STAT4介導的Runx轉錄因子表觀遺傳學修飾可以調節NK細胞對病毒的適應行為。

2 表觀遺傳學對NK細胞功能的影響

NK細胞的功能主要包括殺傷及免疫調節作用。有研究顯示, 在NK細胞活化過程中, 81%的主要位點出現CpG去甲基化, 生物學分析顯示差異甲基化位點主要集中在免疫調節功能中 (如TNFA、LTA、IL-13、CSF2等) [22], 這提示表觀遺傳學修飾參與了NK細胞的活化, 并與NK細胞功能關系密切。

2.1 表觀遺傳學修飾對NK細胞表面受體的調節作用

NK細胞表面激活性受體與抑制性受體的相互平衡, 在NK細胞功能中發揮了重要調節作用。如激活性受體表達占優, 則NK細胞活化, 反之, NK細胞處于靜止狀態。

有學者[23,24,25]檢測了NK細胞免疫球蛋白樣受體 (KIR) 啟動子的甲基化水平, 結果發現, 處于靜息狀態的人NK細胞92細胞系中KIR2DL1、KIR2DL2/L3高甲基化, 同時, 細胞表面的KIR表達降低。當應用5-氮雜胞苷進行去甲基化處理后, KIR啟動子去甲基化, NK細胞表面KIR表達明顯增加。另外, KIR的表達受miRNA調節。PIWI樣RNA可以誘導KIR雙向啟動子KIR3DL1產生KIR反義轉錄本, 影響雙鏈DNA的合成, 可減少90%的KIR表達[25]。

NKG2D是NK細胞激活性受體, 其表達增加可增強NK細胞功能。NKG2D通過識別不同的配體家族 (MICA、MICB、ULBPs 1-6等) 參與激活效應細胞、溶解靶細胞。NKG2D基因在NKG2D+NK細胞中去甲基化, 并與組蛋白H3賴氨酸9乙酰化 (H3K9Ac) 相關。用組蛋白乙酰轉移酶 (HAT) 抑制劑 (姜黃素) 可以明顯下調NKG2D基因H3K9乙酰化水平, 進而下調NKG2D的轉錄, 導致NKG2D表達減低, NK細胞殺傷功能下降。此研究提示NKG2D在NK細胞表面表達差異是由表觀遺傳學機制調節的, 并可以通過表觀遺傳治療改善[26]。組蛋白去乙酰化酶抑制劑丙戊酸 (VPA) 通過激活基因啟動子中組蛋白K9的高甲基化和DNA甲基化, 從而下調NKG2D的表達[27]。同樣, miRNA也可發揮對NKG2D的調節作用。在HCV感染患者的NK細胞中, miR-182與對照組相比過表達, miR-182表達升高可降低NKG2D的mRNA水平, 而miR-182抑制劑能降低抑制性受體NKG2A的mRNA水平[28]。

2.2 表觀遺傳學修飾對NK細胞細胞因子分泌水平的調節作用

NK細胞分泌細胞因子同樣受到表觀遺傳學修飾的調節。Luetke-Eversloh等[29]報道, NK細胞受到刺激后, IFN-及T-bet位點轉錄增加, 并發生去甲基化, 從而增加IFN-的分泌。Li等[30]發現, 在NK細胞激活過程中, 組蛋白去甲基化酶及甲基轉移酶發生明顯變化。在NK92細胞系中, 與NK細胞激活密切相關的PI3KCA, 、NFATC1及TNFSF9等基因, 經PMA和依諾霉素刺激可出現H3K4me3和H3K27甲基化修飾, 從而調控上述基因表達。采用H3K4和H3K37的特異性抑制劑可以增加NK細胞脫顆粒及IFN-、TNF-的分泌[22,30]。Cribbs等[31]用染色質甲基化及乙酰化的小分子抑制劑進行篩選, 并通過基因敲除方法確定了Jumonli型組蛋白H3K27脫甲基酶是NK細胞分泌細胞因子的關鍵調節因子。JMJD3/UTX (含有Jumonji結構域的蛋白3) H3K27去甲基化酶抑制劑GSK-J4可引發細胞因子轉錄起始位點H3K27甲基化, 并造成NK細胞IFN-、TNF-、GM-CSF、IL-10分泌下降。GSK-J4可以明顯抑制類風濕性關節炎患者外周血或組織中分離出的NK細胞的細胞因子分泌, 抑制破骨細胞形成及骨破壞。除甲基化外, 組蛋白乙酰化修飾也對NK細胞細胞因子分泌起調節作用。VPA可抑制NK細胞對白血病細胞的溶解, 并且有劑量依賴性。VPA預處理可降低NK細胞IFN-分泌, 破壞CD107A脫顆粒, 并通過激活PD-1/PD-L1途徑誘導細胞凋亡[27]。

H3K4me3脫甲基酶KDM5A調節基因轉錄并參與腫瘤的發生。Zhao等[32]研究證明KDM5A缺陷使IFN-產生減少, 并損害NK細胞的活化。KDM5A (-/-) 小鼠對單核細胞增生李斯特氏菌 (LM) 感染高度敏感。在NK細胞活化過程中, KDM5A的缺失影響STAT4磷酸化和核定位, 并增加了細胞因子信號轉導抑制因子1 (SOCS1) 的表達。進一步研究揭示其機制為KDM5A與P50結合, 并與靜止NK細胞中的SOCS1啟動子區結合, 抑制染色質重塑, 導致在SOCS1啟動子中H3K4me3修飾顯著減少。

另外, Lee等[19]在研究記憶性NK細胞時發現, 人巨細胞病毒感染后, NK細胞Syk轉錄起始位點甲基化, Syk基因沉默, 可引起表達IFN-水平升高。BHLHE40為轉錄調節因子, 在活化的NK細胞中去甲基化, 誘導細胞因子分泌 (如IL-2、IL-12、IL-15、IFN、TNFA等) , 增強NK細胞功能。NFAT轉錄因子家族通過與啟動子及增強子區域結合來增加NK細胞因子的表達。在活化的NK細胞中, NFATC1內含子9明顯去甲基化, 可調節NK細胞分泌細胞因子[22]。

3 引起NK細胞表觀遺傳學變化的因素

多種疾病狀態下, NK細胞的表觀遺傳學修飾會發生變化, 如巨細胞病毒感染會激活NK細胞, 引起81%的位點發生DNA去甲基化[22]。在兒童哮喘患者中, NK細胞DNA去甲基化, 引起NK細胞活性升高[33]。在類風濕關節炎及強制性脊柱炎中, NK細胞均存在表觀遺傳學改變[31,32,33,34]。

一些藥物可以引起NK細胞的表觀遺傳修飾變化。Misale等[35]報道, 糖皮質激素可以通過影響H3K27me3來降低IFN-的表達, 從而抑制NK細胞的免疫功能。5-氮雜胞苷可引起NK細胞DNA去甲基化, 誘導相關基因激活, 促進NK細胞活化[36]。

運動也可以引起NK細胞表觀遺傳學修飾發生改變。Zimmer等[37]選取30例非霍奇金淋巴瘤患者及10名健康人, 干預組每人每天騎車運動30min。運動組的患者血清巨噬細胞游走抑制因子 (MIF) 及IL-6水平升高, NK細胞組蛋白H3、H4乙酰化水平降低。近期, 研究者再次證明運動可以通過升高組蛋白乙酰化水平及NKG2D的表達, 改善正常人NK細胞活化狀態[38]。

壓力及年齡的增長對NK細胞的表觀遺傳學也有明顯影響。創傷后應激綜合征可以加速NK細胞由年齡造成的甲基化水平升高, 從而影響機體免疫狀態[39]。

綜上所述, 表觀遺傳學修飾影響著NK細胞的增殖、分化、殺傷、免疫調節等, 在NK細胞調控中, 扮演重要角色。但目前, NK細胞表觀遺傳學研究多集中在基礎實驗階段, 在臨床疾病中的應用很少。NK細胞參與腫瘤、自身免疫疾病及感染的發病, 其異常是否與表觀遺傳學修飾有關?進一步研究NK細胞表觀遺傳學異常在疾病發生中的作用, 將基礎研究向臨床應用轉化, 開拓疾病中NK細胞功能異常的新思路, 并為新型藥物在臨床中的應用提供研究基礎, 將是本課題組今后努力的方向。

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缺失的遺傳學效應范文第4篇

[關鍵詞]染色體多態性；不良孕產史

[中圖分類號]R698+.2 [文獻標志碼]A

染色體多態性是可遺傳的同源染色點變異或染色體區域變異，通過大量人群對比研究表明對表型不會產生影響。但一些研究表明染色體多態性在不良孕產史夫婦中較普通人群發生率高，其相關性有待于積累更多的臨床資料。我們對因自然流產、胎停育、胎兒畸形來我院行羊水細胞遺傳學檢測的不良孕產史孕婦進行回顧性分析，以胎兒染色體多態性的檢出率為主因素進行研究，探討染色體多態性及與不良孕產史之間的關系。

1 對象與方法

1.1 對象

2007年10月1日至2014年9月30日在我院行羊水穿刺的孕婦3735例，其中836例有自然流產、胎停育、胎兒畸形引產史（A組），排除遺傳代謝、夫妻一方染色體異常病例；2899例已分娩正常活嬰、孕婦生育年齡大于35歲、沒有不良孕產史并且B超未發現胎兒異常（B組）。

1.2 方法

常規分裂中期染色體核型分析，G顯帶。

染色體多態性的判定：（1）異染色質增大或減小：觀察1、9、16、Y染色體及D、G組染色體隨體與隨體柄，必要時輔以C顯帶、銀染分析，如果感興趣的染色體區段比同源染色體相同區段明顯增大或減小，就可認為是異染色質多態性。如果Y染色體>D組染色體，認為是Yqh+；Y染色體

總結、分析兩組染色體多態性的檢出率，采用x2檢驗，P

2 結果

2.1 發現的染色體多態性變異類型

（1）1、9、16號染色體長臂異染色質區長度的增加（1qh+、9qh+、16qh+）：（2）D/G組染色體隨體區變異；（3）Y染色體變異，包括Yqh+、Yqh-：（4）inv（9）（p11q13）。發現胎兒染色體多態性后，我們對夫婦雙方均做了外周血染色體檢查，證實胎兒染色體多態性的親源來源，為非新生變異。

2.2 染色體多態性的檢出率

A組孕婦檢出30例胎兒染色體多態性，檢出率為3.59%（30/836）：B組孕婦檢出59例胎兒染色體多態性，檢出率為2.03%（59/2899）。A組染色體多態性檢出率與B組相比差異有統計學意義（P

A組檢出的染色體多態性中，inv（9）最多，檢出率為1.67%（14/836），與B組0.83%（24/2899）的檢出率相比，差異有統計學意義（P

3 討論

3.1 兩組間染色體多態性檢出率的差異

染色體多態性主要表現為異染色質的變異，特別是含有高度重復DNA的結構性異染色質，通常不含有編碼基因，故一般認為不引起表型效應。在產前診斷中，當檢出胎兒染色體多態性時，為了減輕其父母的焦慮，我們建議雙方進行外周血染色體檢查，以證實胎兒染色體異常核型的親源性。本研究所選胎兒染色體的多態性均來自父母之一，其檢出率的差異一定程度地反映了父母染色體多態性發生率的差異。由于B組孕婦B超尚未發現胎兒結構異常，減少了因異染色質變異可能與各種胎兒畸形相關所引起的結果偏差。本研究A組胎兒染色體多態性總檢出率為3.59%，而B組為2.03%，兩組胎兒染色體多態性的總檢出率比較差異有統計學意義（P

B組胎兒inv（9）檢出率為0.83%，明顯低于A組的檢出率1.67%，提示inv（9）與不良孕產史有一定的相關性。有學者認為inv（9）倒位區即（p11q12）僅含著絲粒和著絲粒異染色質，互換后很少形成異常染色體，因此，一些遺傳學家甚至認為inv（9）是沒有表型效應的正常變異。但是也有研究表明，在有精神疾病、慢性粒細胞性白血病患者中，inv（9）的發生率較高，是否是位置效應所致尚不清楚，其相關性還有待于大樣本研究及9號染色體DNA標記物與疾病連鎖分析研究。由于臂間倒位的染色體在第一次減數分裂中經過倒位圈的互換，將導致帶有部分重復、部分缺失的重排染色體的生成，因此inv（9）的臨床意義在染色體多態中是最受關注的，但并沒有inv（9）導致重組異倍體的報道。因此，大部分inv（9）是沒有危害的，而有些特定的inv（9）可能具有臨床意義，但是單純依靠G顯帶很難明確定位斷裂點，有必要通過分子細胞遺傳學探針、分子生物學方法進行確定。我們的研究表明對于不良孕產史患者，不應忽視inv（9）可能存在的表型效應。

兩組Yqh-的檢出率差異有統計學意義，P

本研究中A組胎兒D、G組染色體隨體區變異、1qh+、9qh+、16qh+及Yqh+等染色體多態性檢出率與B組胎兒差異無統計學意義（P>0.05）。異染色質在紡錘絲附著、染色體運動、減數分裂配對及姊妹染色單體結合上起重要作用。因此一些研究認為異染色質變異會減弱染色體配對、紡錘絲附著，下調正常表達的基因，影響減數分裂。但目前仍缺乏對這類人群生殖細胞的分裂與分化及胚胎發育的研究，也沒有異染色質變異導致減數分裂異常，生成重組異倍體的報道。另外細胞遺傳學對染色體多態性的觀察描述不夠精細，不能發現異染色質變異中的潛在差異，造成染色體多態性與生殖異常相關性研究的結論不一，既有研究表明染色體多態性在不良孕產史夫婦中發生率高，也有研究表明染色體多態性和生殖異常無相關性，不影響體外受精及胚胎移植的結果。因此有必要利用分辨率更高的方法如分子生物學技術，從基因、分子等層面認識染色體多態性，研究染色體多態性與不良孕產史的關系。

缺失的遺傳學效應范文第5篇

遺傳病以及和遺傳有密切關系的常見病、多發病，如高血壓、糖尿病、精神發育不全、癌癥等已成為人類健康和生命的主要威脅。這些疾病也會發生流行，但它們的流行方式，流行因素和傳染病等的流行有很大不同。對這些新問題的探索就是遺傳病流行病學的探究內容。

遺傳病流行病學是人類群體遺傳學的一個新分支，它是在人類群體遺傳學和流行病學的基礎上產生的。它探索的是和遺傳有關的疾病的流行規律。它已經而且還將進一步闡明單基因遺傳病和染色體病的傳遞規律和發病原因，這是優生學的重要依據之一。它目前的主要任務在于探索復雜性遺傳疾病（包括高血壓、糖尿病、精神失常和腫瘤）的遺傳原因和環境因子，還可尋找其在中老年發病的復雜疾病的時態特征。

1遺傳病的流行方式

遺傳病分為單基因遺傳病、多基因遺傳病和染色體遺傳病3大類。不同類型的遺傳病在家系或由家系組成的群體中表現出各自不同的傳遞方式，此外某些遺傳病的發生，還需環境定因子的誘發。遺傳病是遵循一定的規律或條件而發生流行的。

1.1單基因病的流行方式

1.1.1常染色體顯性遺傳病（AD）其流行特征是摘要:（1）患者的雙親中，往往只有1個患病，且大多數是雜合子;（2）患者的同胞中，發病患者的數量約占1/2，且男女發病機會均等;（3）系譜中，連續幾代都可看到發病的患者，但是，有時由于內、外環境的改變，致病基因的功能不一定表現（外顯不全）。

1.1.2常染色體隱性遺傳病（AR）其流行特征是摘要:（1）患者的雙親往往都是無病的，但他們都是攜帶者;（2）患者的同胞中，發病患者的數量約占1/4，且男女發病的機會均等;（3）系譜中看不到連續幾代的常染色體隱性遺傳病，往往表現為散發;（4）隱性基因的頻率很低，為0.01～0.001。因此一個攜帶者或患者隨機地和群體中一個成員結婚時，生出患兒的機會很小;但是若實行近親結婚，則比例就會大大提高。

1.1.3X連鎖隱性遺傳病其流行特征是摘要:（1）人群中男性患者遠多于女性患者，家系中往往只有男性患者;（2）雙親都無病時，兒子可能發病，女兒則不會發病，兒子假如發病，其致病基因是從攜帶者的母親傳來;（3）由于交叉遺傳，男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孫等可能是發病的患者，其他的親屬不可能是患者。

1.1.4X連鎖顯性遺傳病其特征是摘要:（1）此病代代相傳，故患者的雙親一般有1人是本病患者;（2）致病的顯性基因位于X染色體上，所以，女性患者和正常男性婚配所生子女中，女兒和兒子發病的機會都為1/2，男性患者和正常女性婚配，女兒全部發病，兒子都正常;（3）女性患者多于男性患者，但癥狀上男重于女;（4）連續幾代相傳。

1.1.5Y連鎖遺傳病其特征是摘要:父子、兄弟、祖孫、遠祖遠孫、叔侄、堂兄弟、遠房叔侄或兄弟的相關都是1，而祖母孫、母子、外祖外孫、舅甥和兄妹的相關都是零。當在Y染色體上存在致病基因時，從優生角度考慮，此類家系應只生女孩，這樣就杜絕了該有害基因在家系中的蔓延。

1.2染色體病的流行方式

1.2.1染色體數目異常導致的遺傳病（1）性染色體數異常摘要:如45，X;47，XXX;47，XXY;47，XYY等。對于45，X的由來尚未弄清，也就是XO核型的遺傳病流行學有待探索。47，XXY即為小癥，其母親生育年齡過大或許是一個因素，是該病流行的一個原因。（2）常染色體數目異常摘要:包括十幾種綜合征，在此僅舉幾例，從中我們可以窺見它們在遺傳病流行學上的意義。①先天愚型摘要:患兒的核型有以下幾型摘要:21-三體型摘要:母親年齡過大是本病一個重要的流行因素，21-三體型先天愚型偶有能生育的，后代中約有1/2將發育成先天愚型兒，這是21-三體型先天愚型遺傳流行的一個特征。嵌合型摘要:有的細胞核型正常，有的細胞核型為21-3體型。易位型摘要:其中較常見的有D/G易位，也就是14/21易位，患兒母親核型常為D/G的平衡易位攜帶者，經常有自然流產史，所生小兒中約有1/3為先天愚型患兒，1/3為平衡易位攜帶者。G/G型易位，即21/22易位，頻率比D/G易位低，這種易位型核型的產生，基本上也可經突變或遺傳而來，和D/G易位型者基本相同。②18-三體綜合征摘要:這種病也較為常見，新生兒中發病率為1/4500，即0.02%。③13-三體綜合征摘要:這種病少見，新生兒中發病率為1/25000，即0.004%。

此外，尚發現過22-三體綜合征等。常染色體三體綜合征除21-三體征外，對其遺傳病流行病學特征還很少探究，原因是病例罕見，患兒受到嚴重影響，經常過早夭折，因此難以進一步觀察。

1.2.2染色體結構異常導致的遺傳病染色體結構異常分為缺失、重復、倒位、易位、環形染色體和等臂染色體等。平衡易位除了能從祖代往下代傳遞外，可能還是造成重復和缺失的原因之一。除平衡易位外，其他類型染色體結構變異對個體的影響則較大，經常引起流產等現象。據報道，有自然流產史、死產史或有畸形生產史的夫婦（一般僅其中之一有畸變），染色單體畸變（包括斷裂、碎片）和染色體畸變（包括斷片、雙著絲粒染色體、微小體等）數均較對照顯著為高，可見有染色體結構畸變的雙親在遺傳病流行中有著相當重要的意義。

1.3多基因病的流行方式在多基因遺傳病中，當一對夫婦生出了第2個該病患兒，表明他們帶有更多的和易患性有關的基因，其一級親屬患該病的風險將會增加。病情嚴重的患者，其一級親屬的患病風險性比病情輕的要高。當一種多基因遺傳病的一般群體發病率有性別差異時，發病率低的某一性別患者的一級親屬發病率高。假如已發病，其一級親屬的發病率將比發病率高的另一性別患者的一級親屬為高。

2影響遺傳病流行的幾個因素

2.1突變突變造成的最大危害性是使群體的遺傳負荷增加。除少數突變外，對生物自身來說，大多數突變都是有害的。由于突變造成某些性狀使個體在成熟前過早夭折，某些性狀降低了結婚的機會，以及另一些性狀使個體的平均產子數較群體為低。由此，突變產生的不正常基因比正常個體傳給后代的機會要小，致使代代相傳時突變基因的頻率降低。突變新問題使人類處于非常危險的境地，之所以如此，還有一個原因，就是環境的污染、生態平衡的破壞，致使人類基因突變率有增無減。

2.2隔離隔離的后果使遺傳病的發病率顯著提高，原因是隔離有類似于近親婚配的效應。由于隔離，使純合子的比例增加，而使雜合子的比例下降。假如在隔離人群內不實行隨機婚配而實行近親婚配，則遺傳后果更為嚴重，實行近親婚配隔離人群內的多種遺傳病尤其是智力低下極為普遍。

2.3遷移遷移帶來種群的混雜，遷移使大群體中的基因流向隔離群，從而打破了隔離的屏障，對抗隔離的有害影響。因此，遷移和混雜具有優生的功能。