醫學畢業內啡肽系統和體外循環心臟手術

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醫學畢業論文

阿片以及合成的各種阿片類活性堿用于止痛已有近千年的歷史，至七十年代，

人們發現了廣泛存在于神經組織中的阿片受體，以及幾種內源性的阿片樣肽類，如

內啡肽、腦啡肽、強啡肽等。在體外循環心臟手術中，內啡肽系統參予機體的神經

內分泌調節，影響機體的免疫功能、心血管反應和呼吸功能等。

內啡肽系統

從七十年代開始，Gilbert等發現應激反應能引起機體特殊部位分泌多種內源

性阿片肽，并與不同的受體結合。經過不斷努力，目前共發現了五種阿片受體，分

別是μ受體、δ受體、κ受體、σ受體和ε受體，其中μ受體又分為μ1和μ2受體

。這些受體分布在痛覺傳導區以及與情緒和行為有關的區域，集中分布在導水管周

圍灰質、內側丘腦、杏仁核和脊髓膠質區。這些復雜的受體可以被不同的激動劑激

活，產生不同的生物效應。例如主要分布于腦干的μ受體被嗎啡激活后，可產生鎮

痛和呼吸抑制等作用，而主要分布于大腦皮質的κ受體只產生鎮痛作用而不抑制呼

吸[1]。

與阿片受體發生特異性結合的內源性肽類物質有內啡肽、腦啡肽和強啡肽，它

們廣泛存在于腦、垂體、胎盤、胃腸道和血漿中，表現出明顯的阿片活性，并參予

與性格、情緒和行為有關的腦功能活動。內啡肽有α、β、γ、δ四種類型。其中

β內啡肽大量存在于垂體中。腦啡肽是內源性阿片樣物質中兩種特殊的五肽化合物

：亮氨酸和甲硫氨酸腦啡肽，含有與嗎啡相似的活性基團。在離體突觸阿片結合測

定中，腦啡肽、α內啡肽和γ內啡肽具有同嗎啡一樣的活性，而β內啡肽的活性則

5～10倍于嗎啡。內啡肽的鎮痛作用只在大腦內給予時方能見到，但尚未證實外周

給藥是否有鎮痛活性。內源性肽類物質、阿片受體和內啡肽神經元共同組成了內啡

肽系統。

八十年代，根據免疫學分析，人們搞清了三個內源性肽類物質前體分子的DNA

序列[2]，分別命名為腦啡肽原、ACTH/內啡肽原和強啡肽原。與典型的肽激素相

似，阿片類前體無生物活性，依靠酶分解轉化才能產生具有活性的分子。所有天然

內啡肽的始端都有四個相同的氨基酸，即酪-甘-甘-苯丙氨酸(Tyr-Gly-Gly-Phe)。

各種內啡肽性質的不同，反映出除這部分以外其它結構的延伸。

內啡肽系統與應激反應

心臟手術是很強的應激反應過程[3]，麻醉、疼痛、體外循環非生理性灌注、

血流動力學的改變、低溫、血液稀釋、血液與異物表面的接觸、肝素化等一系列刺

激均會影響機體的神經體液反應，引起應激激素的分泌增多，導致機體生理功能的

改變。如何調節應激反應的程度，是維持機體內環境穩定的重要因素。

Hynyne等[4]發現體外循環心臟手術中血漿的β-內啡肽的水平增高；Lacoume

nta等[5]同時測定了體外循環過程中的β-內啡肽、促腎上腺皮質激素（ACTH）、

生長激素（GH）、糖皮質激素、胰島素等的水平，指出應激反應時激素分泌的顯著

變化。這些變化在麻醉誘導、切皮時以及體外循環中達到高峰，術后可逐漸恢復。

Guillemin等[6]研究發現，手術引起應激反應時，β-內啡肽合成增多的同時伴有

ACTH的分泌。β-內啡肽和ACTH均來源于垂體，受促腎上腺皮質激素釋放因子（CR

F）的調節，并受腎上腺的反饋控制。CRF、β-內啡肽和ACTH均自律性地保持內穩

態的穩定和調控疼痛。Bloom的研究表明[6]，腦啡肽在腦內的存在比內啡肽更為廣

泛，它與β-內啡肽的濃度無相關關系。

因為內啡肽調節應激引起的鎮痛狀態，所以可以用以血漿內啡肽水平來推斷中

樞類阿片通路活性的大致情況。手術創傷后臨床上的疼痛程度可以用測定血漿內啡

肽判定。但由于許多內啡肽系統的動態成分以及各部位的復雜排列，所以用簡單的

方法難以進行解釋。目前使用的β-內啡肽的放射免疫分析法可以測定β-內啡肽的

免疫活性，但需要排除β-促脂素等的交叉反應[5]。

應激反應中，內源性類阿片肽自身產生許多生物效應，同時調節著許多激素的

反應。Roger等[6]認為β-內啡肽可以刺激GH、催乳素、血管加壓素（AVP）、胰高

血糖素和胰島素的分泌，抑制生長抑素的分泌。這些效應不是直接作用于垂體而產

生的，是通過影響下丘腦的傳入神經而起作用的。

外源性的阿片類物質可作用于阿片受體，通過負反饋的調節來減少內源性阿片

物質的分泌。嗎啡可以通過抑制內啡肽通路來減弱手術引起的激素和自主神經反應

，減弱傷害性刺激經傳入通路抵達下丘腦，并在應激狀態下抑制垂體和腎上腺激素

的釋放。例如應激反應使人體的血漿GH水平增高，如果事先使用阿片制劑治療則人

體的血漿GH就減少，從而降低了手術的應激反應。

內啡肽系統與免疫作用

近年來應激激素以免疫系統作為標靶已逐步引起重視[2]。手術或創傷后，患

者常出現免疫功能的紊亂，這可能與內啡肽有一定關系。Shavit等指出，白細胞代

謝產物能直接刺激垂體ACTH和β-內啡肽的釋放，阿片制劑作用于中樞神經系統會

影響機體免疫功能，從而提出了免疫-阿片類物質相互作用的理論。

阿片制劑和類阿片物質可與單核細胞、粒細胞、淋巴細胞和補體相結合，目前

ACTH和類阿片物質已在淋巴細胞、漿細胞、巨噬細胞和血小板中檢出。白細胞干擾

素雖不能從類阿片物質前體因子中衍生，但在結構上與其十分相似，并具有類阿片

肽或ACTH相似的生物效應。在離體試驗中阿片類

藥物會影響免疫功能的測定，而在體內試驗時，如果注用阿片制劑或其他拮抗

藥也能改變免疫過程和結果。

對異物抗原敏感的免疫系統能激發神經-內分泌的一系列連鎖反應。在這個過

程中阿片類物質也起著作用，甚至由此而造成感染性休克。目前臨床已應用納洛酮

治療臨床感染性休克，顯示了一定的療效。

類阿片物質與心血管、呼吸反應

阿片類藥物對心血管的反應已有大量研究報道[2]，Randich等指出心血管功能

的系統調節是和疼痛感覺調節系統緊密相連的。將類阿片肽注入腦內可導致長時間

的心動過緩，這可能與迷走神經受興奮有關。嗎啡有抗室顫的作用，并同時出現迷

走神經作用，給予阿托品或迷走神經切斷術后這種保護作用就消失。芬太尼也有抗

室顫作用，特別是當應激反應激活交感神經系統時，但這種作用也可被迷走神經的

切斷術所解除。

研究證實：休克時心血管功能障礙很可能是由于β-內啡肽作用于中樞神經系

統的阿片受體所致。在外周使用阿片受體拮抗藥如納洛酮能增強心肌變力變時性能

，特別是在由交感傳出維持血壓的情況下更是如此。阿片類藥物能抑制P物質、多

巴胺以及去甲腎上腺素的釋放，反映了它對中樞神經系統許多部位的作用。

阿片類藥物抑制呼吸，會延長手術后患者的置管時間。硬膜外給阿片類藥物后

，可能發生遲發性呼吸抑制，這是阿片與延髓和腦橋呼吸傳導通路作用的結果，與

心血管調節的其它整合部位也有關系。向腦內注入類阿片肽，血壓、心率和呼吸同

時發生改變。嗎啡作為μ激動藥對呼吸的抑制最明顯，并與劑量成正比，潮氣量下

降，大劑量時呼吸頻率才受到影響，對CO2的敏感性降低。阿片類藥物還抑制缺氧

反應，甚至到無反應的程度。

內啡肽系統與心臟手術

有關體外循環心臟手術中內啡肽系統的變化目前正在進一步研究中。多數研究

表明體外循環中內啡肽處于一個高水平狀態[7]，與手術前后存在顯著的差異。同

時伴有其它應激激素的分泌增多。由于體外循環中多因素的影響，如血容量的變化

、血流動力學的改變、血液稀釋減弱激素的活性、乳酸堆積、輸入庫血等，造成各

激素分泌無相關性[5]。單用阿片類藥物或加大劑量不可能完全抑制激素的分泌，

阿片制劑結合特異性的激素阻滯劑如生長抑素有助于減輕應激反應[8]。Howie等[

9]給心臟手術的患者術前口服氯壓定可以減少術中阿片藥物的用量，患者術后清醒

較早，但對體外循環中β-內啡肽的濃度無影響。

Heydorn等[10]指出應激導致的冠脈痙攣會增加心肌的需氧量，是造成心肌缺

氧的原因之一。應激激素的增多也可能導致心肌的缺氧加劇，這是否與內啡肽的增

多有關尚無定論。經觀察發現，正常灌注壓、低流量灌注和低壓灌注條件下，內啡

肽的增多并無差異，但低壓灌注組的心室功能下降最明顯，且不能用納洛酮來改善

心肌功能的狀況。

總之，對內啡肽系統在體外循環心臟手術中的生理學和功能還有很多問題需要

進一步闡明，在手術應激反應中內啡肽充當著重要的角色，需要人們更多的認識。

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