醫學前列腺干細胞抗原

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近年來前列腺癌在診斷、治療等方面取得了很大進展,但仍缺乏特異性早期診斷并能預測患者前列腺癌危險度的指標。因此,尋找早期診斷和治療前列腺癌的新指標及新方法,成為目前研究的焦點。前列腺干細胞抗原(PSCA)是Reiter等[1]于1998年利用特征性差異分析(RDA)法在前列腺癌細胞株中發現的一種前列腺癌相關腫瘤抗原,具有高度的前列腺特異性,在多數前列腺癌中均有高表達,尤其在前列腺癌骨轉移腫瘤中呈100%強表達,其單克隆抗體在動物實驗中能有效抑制雄激素依賴及非依賴性前列腺癌的生長。PSCA有可能成為新的有效診斷及治療前列腺癌的瘤標。

一、PSCA的生化特征1.生化特征:PSCA是細胞膜抗原,含123個氨基酸的糖蛋白,結構上有相當數量的Thy21/Ly26基因家族特征性的高度保守半胱氨酸殘基、具有一個氨基末端序列、一個梭基末端葡萄糖磷酸肌醇(GPI)錨釘序列和多個糖基化位點。其與干細胞抗原2(SCA22)具有30%的同源性,后者是依賴于GPI錨釘細胞表面的Thy21/Ly26家族抗原成員之一。同干細胞抗原一樣,PSCA抗原依賴GPI結合于細胞膜上,并可被GPI特異磷酸酯

酶所清除[1]。依賴糖基磷酸酰肌糖結合于細胞膜的抗原被認為含有豐富的微觀區域,該微觀區域在信號傳導及分子傳輸中起重要作用[2]。PSCA物理圖譜定位于染色體8q24.2,人SCA22和Ly26家族抗原也都定位于此區域,提示此區域含有大量的相關基因家族。而大多數進展和復發的前列腺癌在此區域存在等位基因獲取或擴增現象。與原發性前列腺和轉移性前列腺癌密切相關的癌基因c2myc也定位于染色體8q24近端,研究表明前列腺癌中PSCA和c2myc存在著共同基因擴增[3]。因此,PSCA與前列腺癌發生可能存在某種潛在的關系。2.生理學功能:PSCA的生理學功能尚不清楚。其功能可能為:①與SCA22功能相似,即與信號傳導和細胞間黏附有關;②在細胞自我更新,包括抗凋亡和增殖方面起重要作用;③可能參與正常前列腺的發育[1]。

二、PSCA在正常組織中的分布Reiter等[1]采用Northernblot方法檢測正常人組織中PSCAmRNA的分布,證實PSCA主要在前列腺組織中表達,在胎盤中也有一定程度的表達;腎臟、小腸可檢測到少量PSCAmRNA,其水平僅相當于前列腺組織的1%。Gu等[4]利用PSCA單克隆抗體1G8對人25種組織進行免疫組化分析,PSCA分布情況與Reit2er的結果大致相同,但胚胎組織染色僅局限于滋養層,腎臟僅集合系統及一些腎小管有弱染色,結腸和胃的神經內分泌細胞亦有染色。上述研究表明,PSCA表達僅局限于前列腺和少數非前列腺組織結腸和胃的神經內分泌細胞,具有很高的前列腺特異性。正常前列腺上皮主要包括外分泌細胞、基底細胞和神經內分泌細胞等3種明顯不同的細胞[5]。原位雜交法示正常前列腺中僅基底細胞表達PSCA,外分泌細胞和間質細胞幾乎不表達[1]。而基底細胞被推測為前列腺的

干細胞,可最終分化成分泌細胞。提示PSCA可能成為前列腺特異干細胞的標記物。有關前列腺癌基本分化和增殖過程的資料提示正常上皮細胞和腫瘤細胞均來自基底細胞層中的干細胞。

三、PSCA與前列腺癌PSCAmRNA在多數前列腺癌中有高表達。Reiter等[1]通過原位雜交法檢測126例前列腺癌標本中PSCA表達情況,結果102例為強染色,高級別的前列

腺上皮內瘤強染色,正常前列腺標本染色明顯弱于腫瘤標本;且PSCA在激素依賴、激素非依賴前列腺癌均呈高表達。Gu等[4]利用1G8單克隆抗體對112例前列腺癌石蠟包埋切片進行免疫組化分析,結果105例染色陽性,且PSCA表達水平與Gleason評分、病理分期相關。另外6例經過去勢治療的標本中,5例激素非依賴性腫瘤呈高表達,而激素依賴性腫瘤僅33%呈高表達。更令人注意的是9例前列腺癌骨轉移腫瘤標本100%強染色。這些結果顯示PSCA在各個階段的前列腺癌中均有表達,提示PSCA標記陽性的細胞有惡變傾向。因此,PSCA可能作為前瞻性的瘤標預測潛在的前列腺癌。同樣,PSCA在TRAMP鼠及PTEN+/-鼠這兩種有著不同的致癌因素模型鼠中均高表達,提示可能存在兩個完全不同的信號途徑使PSCA抗原上調[6,7]。此外,還有文獻報道PSCA在人膀胱移行細胞癌及胰腺癌高表達,其表達情況與前列腺癌相似[8,9]。

四、PSCA的免疫治療應用目前前列腺癌的抗體治療主要局限于缺乏在前列腺癌中高表達而在正常組織中低表達的細胞膜抗原,如PSMA。Dannull等[10]研究了前列腺特異基因C1、C2、C5、PAGE2I及PSCA的mRNA在前列腺增生、前列腺癌及正常前列腺細胞株的表達,結果顯示僅PSCA可作為抗原用于前列腺癌的免疫治療。其后Saffran等[11]評估了兩種PSCA單克隆抗體(1G8、3C5)對雄激素依賴LAPC29及雄激素非依賴PC23荷瘤鼠的治療效果,結果兩種單克隆抗體均能抑制皮下和原位種植腫瘤的形成,并呈劑量依賴性;且能夠阻止已形成的原位種植腫瘤的生長,顯著延長荷瘤鼠的生存期;更有意義的是PSCA單克隆抗體能阻止LAPC29細胞前列腺原位種植鼠肺轉移的發生。提示PSCA單克隆抗體可用于治療局限性和轉移性前列腺癌。但PSCA單克隆抗體作用機理尚不明確。目前,僅抗PSMA的單克隆抗體進入臨床試驗。

參考文獻

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10DannullJ,DienerPA,PriklerL,etal.Prostatestemcellantigenisapromisingcandidateforimmunotherapyofadvancedprostatecancer.CancerRes,2000,60:552225528.

11SaffranDC,RaitanoAB,HubertRS,etal.An2ti2PSCAmAbsinhibittumorgrowthandmetas2tasisformationandprolongthesurvivalofmicebearinghumanprostatecancerxenografts.ProcNatlAcadSciUSA,2001,98:265822663.