醫學臨床設計原則

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[關鍵詞]臨床研究設計原則

一、對照的原則

（一）對照的概念和意義

對照指的是在調查研究或實驗研究的過程中，確立可供相互比較的組別。

“沒有比較就沒有鑒別”，這是唯物辨證法認識事物的基本法則。疾病的發生

、轉歸、預后往往不是單因素作用的后果，而是受著許多因素的影響，如氣候、飲

食、社會狀況、個體稟賦、心理活動等，不同疾病也有其不同的自然進程和預后。

不少疾病如感冒、潰瘍病、早期高血壓、紅班狼瘡等有自愈或自行緩解的傾向。如

果不通過對照，對非處理因素加以控制，則難以識別研究過程中有關因素對于疾病

的發生或結局的影響作用，這樣就大大降低了研究結果的真實性和可靠性。在評價

藥物療效的臨床試驗中，不設立對照組所帶來的缺陷尤其顯而易見。例如黃疸的消

退、支氣管哮喘的緩解，紅班狼瘡的緩解究竟是其它的因素影響的結果，或者疾病

自身的表現，抑或藥物的治療效應，沒有對照，無從得出結論。

對照的主要作用正是鑒別處理因素、非處理因素的差異，從而確認處理因素的

真實效應。合理的均衡的對照可使組間的非研究性措施處于相等狀態，使組間的基

線特征具有均衡性或可比性，從而提高了結論的真實性。

必須強調，均衡是十分重要的。沒有對照，難以比較、鑒別；而有了對照，但

不是均衡，就失去對照的意義。我們以后將要談到的對于實驗數據的統計學分析，

也是以對照的均衡為前提的。

（二）對照的方法

1、空白對照

指在對照組不加任何處理的“空白”條件下進行觀察、研究。如動物中的誘癌

試驗，需設立與實驗組動物種屬、窩別、性別、體重均相同的空白對照組，以排除

動物本身可能自然患癌的影響。在觀察某種新免疫制劑對某種傳染病的預防效果時

，采取免疫組與空白組的對比觀察，比較兩組的血清學和流行病學的效果，這樣才

能真正說明這種免疫制劑的作用。

2、實驗對照

指在一定實驗條件下所進行的觀察、對比。例如觀察中藥霧化吸入劑對于支氣

管哮喘的作用，為了排除單純霧化作用的效應，應該設立包括不加中藥的霧化吸入

組（如水液霧化吸入）。臨床試驗中的復合對照屬于實驗對照的范圍。

3、標準對照

以正常值或標準值作為對照，以及在所謂標準條件下進行觀察的對照。研究藥

物的療效時，可以公認的常規有效療法作為對照。

“標準”的建立，或療效的“公認”是一個較為復雜的問題。應用標準對照的

研究，在進行結論推導時要特別慎重。

4、自身對照

如用藥前后的自身對比觀察；或是對照與實驗在同一對象身上進行，例如身體

對稱部位的比較觀察或同一對？在觀察的不同時期接受不同的療法，然后比較它們

的差異，這種方法也稱為自身交叉對照。自身對照或自身交叉對照的應用受一定條

件的限制，結論的推導也應慎重。

5、相互對照

各實驗相互為對照。如中醫各種不同證候的對照；中藥組、西藥組、中西藥結

合組治療急性心梗的對照等。

兩組或多組在同一時間的比較、觀察也稱平行對照。

6、配對對照

根據研究目的，把對實驗結果（或效應指標）有影響的有關條件（如年齡、性

別、病情、病程等）相近似的研究對象配成對子，再把每一對子中的研究對象隨機

地分配到各比較組中去。在臨床試驗中，如果實施隨機雙盲對照，配對對照的使用

常受到限制。病例-對照研究，常要求病例組與對照組的個體按一定條件（可能的

混雜因素）進行配比，也稱配對對照。

7、歷史對照

又稱文獻對照或回顧對照。是以本人或他人過去的研究結果與本次研究結果作

比較。歷史對照要特別注意比較資料之間是否具有可比性。通常由于既往的資料中

的研究對象、條件、環境等都很難與本次試驗保持一致，可比性差，歷史對照一般

是不宜采用的。但是如果某種疾病（如癌腫）治療過程中的非處理因素（如生活條

件、心理、一般藥物治療）不易影響它的療效，且誤診率低，評價療效指標（如生

存率、病死率）相當穩定，歷史對照的結論還是可取的。既往在評價鏈霉素對于粟

粒型肺結核時，就是以歷史對照為依據的。

8、安慰對照

是空白對照的特殊類型。目的在于克服對照組病人由于心理因素所造成的偏倚

。常用無明顯藥理作用的制劑，如乳糖、淀粉、注射用水等安慰劑要求在外觀、顏

色、形狀與試驗藥物完全一致。假操作如假手術也被視為安慰對照。臨床試驗中，

使用安慰劑對照要特別謹慎，注意其在醫療道德上的可行性。

中藥的安慰對照在不少方面仍有困難，有待探索解決。

二、隨機的原則

（一）隨機化（Randomization）的概念和意義

在抽樣研究中，抽取或分配樣本時，每一個研究對象或觀察單位都有完全均等

的機會被抽取或分配到某一組，而不受研究者或研究對象主觀意愿所左右。

隨機化的概念是根據“隨機事件”的“不確定性”的特性而規定的。

隨機化的意義在于使被抽取的觀察對象能最好地代表其所來源的總體人群，并

使各比較組間具有最大程度的可比性。在臨床研究或實驗研究過程中，對照組與實

驗組除研究因素（如服用某種藥物）有所不同外，其它非研究因素（如年齡、性別

、病情輕重、疾病分期等）應該是盡量一致的，均衡的。達到這一目的的主要手段

之一就是隨機化。

（二）常用隨機分配的方法

隨機化的方法很多，現將臨床研究中常用的隨機分配方法簡述如下：

1、簡單隨機化（SimpleRandomization）

簡單隨機化可通過拋擲硬幣、抽簽、摸球、查隨機數字表或應用操作計算器的

隨機數字健來完成。

拋硬幣、抽簽或摸球通常用于從理論上說明隨機分配方法的實施和意義。當試

驗涉及的例數較少時，也不無視為簡單可行的方法，但因臨床試驗的例數往往較多

，使用這幾種方法對研究對象分組，便顯得很不方便。

隨機數字表常用于抽樣研究及對樣本的分組隨機化。表中各數字相互獨立，并

可按需要視相鄰的數字為任意位數的組合，無論從橫行、縱列或斜向等各種順序均

呈隨機狀態。使用時可任意從任何一個數字開始，按任意順序取用，但起始數字代

表的位數（如個位、十位、百位）和錄用順序應預先有所規定，不能在同一次錄用

中隨意變更。

數字的隨機排列也可通過操作計算器（通常為供統計用的計算器，如Casio

fx-180上的INV，RAN鍵來完成。

下面是應用簡單隨機化方法將20名合格受試者隨機分配至甲、乙兩組的例子，

其步驟如下：

（1）依次編好1、2、3……20的順序，（此順序即為以后進入研究的合格

受試者的序號）

（2）通過隨機數字表或操作計算器上的INVRAN鍵完成隨機數字的排

列，將所得之隨機數字，按1、2、3……20的順序排列，（每按一次INVR

AN鍵即得一個0－1之間的隨機數字，可僅取末兩位數）。

現將所得之隨機數字依次排列如下表：

──────────────────────────────────

序號：1234567891011121314151617181920

隨機2132664435784319774859677234335688916127

數字:

──────────────────────────────────

（3）令末位數為單數的隨機數字相應的序號的研究對象分配至甲組（也可為

乙組），雙數和零者進入乙組（也可為甲組）。

按此規定則有：

甲組：序號為1，5，7，8，9，11，12，15，18，19，20的

受試者。

乙組：序號為2，3，4，6，10，13，14，16，17的受試者。

（4）平衡兩組例數：上述甲乙兩組例數不等，甲組為11例，乙組為9例，

若要使兩組例數相等，可用下述方法：

續查隨機數字，再按INVRAN鍵，得一隨機數字36，將其除以甲組例

數，得余數，如本例為36÷11得余數3，則原屬甲組中第三位（即序號為7）

的受試者需調至乙組。

若兩組例數仍不等，依上法繼續操作，直至兩組例數相等。

（5）隨機分配卡的編制：隨機分配卡的內容包括：

序號：組別：

隨機數字：治療方法：

按（1）－（4）步驟所得分組結果，分別填寫好1－20的隨機分配卡，則序

號為1的隨機分配卡為：

序號：1組別：甲

隨機數字：21治療方法：（可根據具體研究計劃填上，如止咳Ⅰ號沖劑）

（6）隨機分配卡片用信封密封，信封上編上號碼，信封編號應與內含之卡片

序號相同。

（7）將內含隨機卡之信封按編號依次排好。

（8）隨機分配卡由專人保管，當合格受試者進入研究時，按其進入之順序拆

開序號相同的信封，根據其中卡片的規定分組和醫囑給予治療，不得作任何更改。

簡單隨機化的方法簡便，可行。隨著受試病例數的增加，兩組間例數不等的機

會減少，如受試病例達到100名時，兩組的病例數比為6∶4的概率稍大于0.05。

在超過200例時，兩組例數更為接近，其組間的可比性也較好。新藥的臨床研究

，常為多中心協作，同一單位的觀察例數常有限，因而常需平衡組間例數。

若確需進行組間例數不等比例的隨機分組，如甲組：乙組＝3∶1，則可規定

遇隨機數字末位數為：

1，2，3，5，6，7者分至甲組

4，8者分至乙組

0，9棄去

（這種不等的隨機對照，有它的缺陷，這將在后面加以討論。）

2、區組隨機化

根據受試者進入研究的時間先后順序，將其分成內含相等例數的若干區組，而后，

區組內的受試者被隨機分配至不同組別。舉例如下：將24名病人作區組隨機分配

至甲、乙兩組。其步驟為：

（1）令每一區組內含4名受試者，則有下列六種排列方式：

①－－甲甲乙乙

②－－甲乙甲乙

③－－甲乙乙甲

④－－乙乙甲甲

⑤－－乙甲乙甲

⑥－－乙甲甲乙

（2）查隨機數字表，得1－6這六個數字的隨機順序，若為5，3，2，1

，6，4，則最早進入研究的4名病者按上述第5種方式被分配至甲、乙組，即依

次為乙、甲、乙、甲。其余類推。

區組隨機化具有下述的優點：

（1）有利于保持組間例數的均等，即使末一區組的分配未全部完成，兩組相

差的例數最多不超過區組所包含的例數的一半；

（2）有利于保持組間的可比性。若疾病的嚴重程度有明顯的時間性或季節性

，則輕重病例進入研究的時間可能相對集中。如用簡單隨機化方法分組，在研究的

最早階段，兩組例數相等的機會甚少，這樣有可能使重癥（或輕癥）病人較多地被

分配至某一組別，造成組間輕、重病人的構成不一樣。按區組隨機化分配病例時，

有可能克服這一缺陷。這是由于同一區組的病例總是在相對集中的時間被納入研究

，他們同屬于重癥或輕癥，而任一區組的分配結束時，兩組例數又總是相等，因此

，即使在研究過程的任一時點中止，組間輕、重病人的構成總是十分接近。

區組隨機化的主要缺點在于如果不是雙盲試驗，同時研究者又知道區組的含量

大小，則很容易事先知道每一區組最后一名病人的分組去向，而導致選擇性偏倚或

期望性偏倚的產生。

1、分層隨機化

根據對疾病的轉歸，預后可能產生影響的有關因素或臨床特征（如年齡、性別

、病情、病程等），將進入研究的受試者分為若干層次，然后在層內再將受試者隨

機分配至不同組別。例如，已知急性心肌梗塞（AMI）的重要預后因素包括起病

后至接受治療的時間、梗塞部位，是否有合并癥等。據此，可作如下分層：

━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

發病到治療時間梗塞部位合并癥

────────────────────

≤24小時前壁否

＞24小時非前壁有

━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

上述各層次進行組合，可得2×2×2＝8層次，則其分層隨機分組將如下如所示

：

表5-1急性心肌梗塞病者分層隨機分組示意圖

━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

合格受試者發病至治療時間梗塞部位合并癥分組

────────────────────────────────────

┌試驗組───┐

┌─有─R││

│└對照組.....│

┌─前壁│.│

││┌試驗組─.─┤

│└─無─R│.│

│└對照組....│

│.│

┌─≤24h│┌試驗組──┤

││┌─有─R│.│

│││└對照組...│

│││.│

│└─非前壁│┌試驗組───→試

驗

│└─無─R│.│組

│└對照組...│

AMI│.│

│┌試驗組──┤

│┌─有─R│.│

││└對照組.....對

照

│┌─前壁│.│組

│││┌試驗組──┤

││└─無─R│.│

││└對照組...│

││.│

└─＞24h│┌試驗組──┤

│┌─有─R│.│

││└對照組...│

└─非前壁│.│

│┌試驗組─┘

└─無─R│.

└對照組..

━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

━R：隨機分配

由上表可見：分組的最后結果是兩組中病者有關接受治療時間、梗塞部位、合

并癥的有無等重要預后因素或臨床特征得到了均衡。

在樣本含量較大（例如200以上）時，簡單隨機化常可保證組間的可比性，顯

然不需要進行分層隨機分配；樣本太小，分層過多，則難以實施。研究對象在100

－200之間，有2至3個重要影響因素，每個因素又有2－3個水平時，應用分層

隨機較恰當。

（三）與隨機化有關的某些問題的討論

1、半隨機化分配

除上述隨機化方法外，尚有半隨機化分配者，即根據受試者的生日（單、雙數

）、住院號（單、雙數）安排組別。當進行大樣本研究時，如社區人群的試驗，半

隨機化分配受試者具有簡便，同時也能較好地達到組間均衡。臨床試驗常因研究對

象數量尚少，半隨機化難以達到組間均衡，因而其使用受到限制。

2、非隨機化分配

臨床研究中，有的研究者按病人就診順序的單、雙數分配至甲、乙組，并稱之為“

半隨機化”分配方法。這實際上是對半隨機化含義的誤解，因為按這種方法，在確

定第一名病人的組別后，其余所有研究對象將會分配到哪一組，就完全可以預先知

道，這與隨機事件的“不確定性”及隨機分配的“同等可能性原則”相去甚遠。這

種方法屬于非隨機化的分配。

2、不等的隨機化對照

臨床試驗中試驗組與對照組的例數比例以1∶1為佳。這是因為這種1∶1的比例

符合隨機化的“同等可能性原則”，在1∶1的情況下，進行組間數據的統計學處理

時，統計效能最高（當α＝0.05時，其統計效能─把握度，達95％）。因為臨床試

驗中的藥物屬于試驗性藥物，其有效性和安全性尚待證實，因而有可能更多地關注

試驗藥物，讓其在較多的受試者身上進行重復，可以適當地增加試驗組與對照組的

例數比例，然而這種比例的擴大也應受到限制。有研究表明，在其它條件（例如，

總例數、顯著性水平α）固定不變的情況下，隨著試驗組例數的增加，統計效能在

逐步降低，如試驗組與對照組例數之比為2∶1時，則統計效能降低至0.925；若為

4∶1，則降低至0.82。由此可見，若將其比例控制在2∶1或3∶2的范圍內，尚屬

可行，若超過3∶1的比例，則將使結論真實性受到較大影響。新藥臨床試驗有關法

規關于組間例數比的要求（3∶1）是一個“合格”線的要求，但不是最佳的比例。

筆者希望，研究者在進行新藥臨床試驗設計時，充分理解有關規定，同時也高度重

視統計學的有關原則。

4、關于非隨機化對照

若以一病區的病例為試驗組，另一病區為對照組；或一醫院的病例為試驗組，

另一醫院為對照組，這是非隨機化的對照，其結果必然導致組間的不均衡性，影響

研究結論的真實性。

遵循隨機化原則分配研究對象的目的在于達到“組間的均衡”。因而，隨機化

的成功與否自然也以“組間均衡”為主要衡量標準。研究者如果書寫有關臨床試驗

的報告，除應扼要描述應用隨機分配的具體方法外，也應報告有關組間均衡性（可

比性）的資料和數據。