正壽王對嗎啡戒斷控制

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正壽王為中藥復(fù)方制劑,為觀察其系列產(chǎn)品對嗎啡依賴動物模型戒斷癥狀的影響,我們建立小鼠、大鼠及犬3種嗎啡動物依賴模型,并將每種動物分成不同的治療組,通過7種指標(biāo)觀察,現(xiàn)將結(jié)果報告如下。摘要目的：通過動物實(shí)驗(yàn)，觀察正壽王1號及2號對嗎啡依賴動物模型戒斷癥狀的影響。方法：皮下注射嗎啡，建立小鼠、大鼠及犬的依賴模型，每種動物分成正常對照組、嗎啡依賴模型組、生理鹽水模擬治療組及藥物治療組，觀察正壽王對7種指標(biāo)的影響。結(jié)果：正壽王主要作用為：明顯減少嗎啡依賴小鼠的跳躍鼠次（1號：P〈0.01，2號：P〈0.001）及其它戒斷癥狀;減少大鼠搖頭次數(shù)（P〈0.01）和攻擊行為（P〈0.01）,對大鼠及犬體重影響不明顯;此外能明顯改善犬的戒斷癥狀。結(jié)論：正壽王具有控制嗎啡戒斷癥狀的效能。

關(guān)鍵詞正壽王；嗎啡依賴；戒斷癥狀；催促戒斷

1材料和方法

1.1動物

昆明種健康♂小鼠18－22g,平均體重為19g±s1.7g；Wistar♂大鼠，120－190g,平均體重為161g±s17.6g。兩種動物皆由本校實(shí)驗(yàn)動物中心提供。

犬,本校實(shí)驗(yàn)動物中心購買的雜種犬,健康,♀♂不限,體重4－8kg,平均體重為5.90kg±s1.76kg。

1.2藥品

正壽王（1、2號）為中藥復(fù)方制劑,由中國醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院毒理教研室萬伯健教授提供。1號為白色細(xì)粉末,無特殊氣味,不吸濕；2號為瓶裝液體（濃度為20％）,外觀為褐色、輕度透明液體，靜置有黃褐色沉積粉狀物,用前充分振蕩混懸,4℃冰箱保存。

鹽酸嗎啡注射液,每支含嗎啡10mg·ml－1,沈陽第一制藥廠出品,批號94－11－03。

納洛酮（naloxonehydrochlodide）,白色粉末,美國Sigma廠出品,批號51481－60－8。

阿拉伯膠（pulvisgummiarabicim）,華美醫(yī)藥公司出品,批號53008。

以上各藥物的配制：正壽王1號以阿拉伯膠配成含10％藥物的膠漿液使用。其余藥品皆以蒸餾水稀釋至適當(dāng)濃度備用。

1.3建立嗎啡依賴模型

基本按文獻(xiàn)[1－4]方法,但結(jié)合動物的實(shí)際耐受及死亡情況,大鼠和犬的首次劑量及以后每日的遞增劑量明顯較文獻(xiàn)低。

1.3.1小鼠皮下注射(sc)嗎啡,每天兩次,d1每次40mg·kg－1。隨后逐日每次增加2mg·kg－1,至d7劑量達(dá)每次52mg·kg－1。d8sc該量1次,共用藥15次。/

1.3.2大鼠首次劑量大鼠嗎啡8mg·kg－1(sc),每日2次。后每日每次遞增4mg·kg－1至d14劑量達(dá)每次60mg·kg－1。

1.3.3犬嗎啡首次劑量5mg·kg－1(sc),每日2次。后每日每次遞增2mg·kg－1,至d10劑量為每次23mg·kg－1。該量不再增加維持至d14。中途嗎啡犬死亡1只。

1.4實(shí)驗(yàn)觀察指標(biāo)

1.4.1小鼠小鼠跳躍試驗(yàn)：參考文獻(xiàn)[1,5]方法進(jìn)行,小鼠形成嗎啡依賴后（小鼠于sc嗎啡10－20min出現(xiàn)豎尾,可持續(xù)2－4h，隨依賴形成,豎尾現(xiàn)象更明顯）,用納洛酮（5mg·kg－1,sc）催促后立即將小鼠置于高35cm，直徑為30cm圓臺上,觀察記錄40min內(nèi)由臺上跳下的鼠次數(shù),各組間進(jìn)行比較。

小鼠其它癥狀情況：觀察小鼠的活動及聚堆,以及大、小便和唾液分泌情況。

1.4.2大鼠大鼠搖頭試驗(yàn)：參考文獻(xiàn)[1,6，7]方法進(jìn)行。大鼠注射嗎啡后期的用藥間隔期（用藥后5－6h）可見搖頭現(xiàn)象,持續(xù)數(shù)秒時間,記錄每30min搖頭鼠次。

大鼠攻擊試驗(yàn)：參考文獻(xiàn)[1]方法進(jìn)行,致依賴后（末次用嗎啡）3d可觀察到自發(fā)或誘發(fā)大鼠對陣、咬叫、互斗情況。本實(shí)驗(yàn)以ip有刺激性作用的藥液（1％醋酸）引起大鼠扭體而誘發(fā)對陣及攻擊現(xiàn)象。

大鼠體重減少試驗(yàn)：實(shí)驗(yàn)全程及末次用藥后定期定時觀察各組大鼠體重變化。

1.4.3犬參考文獻(xiàn)所載猴的實(shí)驗(yàn)方法[1]觀察犬依賴后各種戒斷癥狀,如：散瞳、流涎、惡心、興奮不安、肌肉震顫、呼吸困難以及體重變化等情況。

1.5分組設(shè)計

1.5.1小鼠及大鼠各分為4組：第1組為正常對照組,按第2組的用藥方案,以生理鹽水代替嗎啡。第2組為嗎啡依賴模型組,與第1組對照觀察依賴癥狀指標(biāo)。第3組為生理鹽水模擬治療組,用生理鹽水對第2組進(jìn)行模擬治療（在小鼠豎尾實(shí)驗(yàn)以納洛酮代替鹽水）。第4組為藥物治療組,以正壽王1、2號對第2組動物進(jìn)行藥物治療,以觀察對戒斷癥狀的影響。

1.5.2犬分兩組,第1組正常對照,第2組嗎啡依賴及藥物治療,第2組采用前后對照法觀察藥物對嗎啡依賴戒斷癥狀的影響。

1.6用藥方案設(shè)計

給藥途徑：正壽王1號為混懸粉末,采取灌胃（ig）方式給藥；但在跳躍實(shí)驗(yàn)中,因納洛酮發(fā)揮療效時間有限,為了不錯過引發(fā)戒斷癥狀的時機(jī),我們對正壽王1號采取ip方式給藥。/

正壽王2號為液體,為更快發(fā)揮藥效采用ip方式給藥。但在觀察扭體實(shí)驗(yàn)中,由于刺激液用ip方式,為避免與正壽王互相影響,后者采用ig方式給藥。

1.7統(tǒng)計方法：χ2檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1小鼠實(shí)驗(yàn)

2.1.1小鼠跳躍試驗(yàn)用納洛酮前各鼠無跳躍現(xiàn)象,故不設(shè)第2組。第3組與第4組互為對照,第3組ip等容生理鹽水作為催促后跳下鼠次的標(biāo)準(zhǔn),第4組ip正壽王。結(jié)果正壽王有明顯的抗跳躍效果,見表1。

2.1.2小鼠其它戒斷癥狀第1組安靜、活動少、聚堆、大小便不多、無唾液分泌增多（仰頭吞咽動作）現(xiàn)象。而催促后的第3組則除了向臺下跳躍外,尚有不安、跑動、不聚堆、大小便增多、唾液分泌增多現(xiàn)象。給正壽王（無論1、2號及高、低劑量）后能明顯減輕以上戒斷癥狀。

2.2大鼠實(shí)驗(yàn)

2.2.1大鼠搖頭試驗(yàn)本實(shí)驗(yàn)只在第3組與第4組之間進(jìn)行對比實(shí)驗(yàn)。正壽王用藥的影響進(jìn)行前后對照,故不另設(shè)第2組,見表2。

第1組也有搖頭現(xiàn)象,但在用藥前第3、4組比第1組搖頭次數(shù)明顯多,而第3、4組間無顯著性差異。用藥后,正壽王1、2號都有明顯的抗搖頭效果（P〈0.01）。形成嗎啡依賴模型,2只sc等容生理鹽水作為對照。嗎啡給藥中途1只犬死亡。另3只連用嗎啡14d后停藥72h觀察戒斷癥狀。

與鹽水對照犬相比,嗎啡依賴犬有以下各種癥狀：最明顯的是流涎,呈長絲狀外流；行為方面的改變主要是不安、躁動、呻吟、易激惹,以木棒觸碰則咬木棒；犬的進(jìn)食量明顯減少,犬的情感淡漠；此外還有散瞳、嘔吐樣動作及不明顯的肌束震顫。

停用嗎啡3d后開始應(yīng)用正壽王,第1只犬ip正壽王2號,午前0.4g·kg－1，午后又ip1.2g·kg－1；第2只犬午前ip正壽王2號2.5g·kg－1,午后ig正壽王1號0.75g·kg－1;第3只犬午前ip正壽王2號1.2g·kg－1,午后ig正壽王1號0.5g·kg－1;第3只犬翌日午前ip正壽王2號1.2g·kg－1,午后ig正壽王1號0.6g·kg－1。各犬各次用藥后戒斷癥狀都有所改善,主要表現(xiàn)為流涎減少,安靜馴服,不易激怒,用木棒碰觸無反應(yīng),肌束震顫消失等。而對散瞳影響不大。

用正壽王的嗎啡組犬體重增長較鹽水組明顯緩慢，有的犬體重甚至急劇下降。正壽王2號高劑量（2.5g·kg－1）給犬ip后數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生一次嘔吐,其余各犬各次用藥后無特殊反應(yīng)。

3討論

3.1連續(xù)使用嗎啡后小鼠出現(xiàn)豎尾現(xiàn)象；大鼠則出現(xiàn)攻擊行為、體重減輕；狗則出現(xiàn)流涎、行為改變、散瞳、嘔吐及肌束震顫等,以上都說明嗎啡依賴的模型制作成功。

3.2單純嗎啡組以納洛酮催促誘發(fā)的小鼠跳下率與文獻(xiàn)無差別；另外,大鼠用刺激液后引起大鼠的對陣及攻擊現(xiàn)象等都說明催促誘發(fā)成功。/

3.3跳躍實(shí)驗(yàn)表明正壽王小劑量即可獲得較好的效果,增加劑量作用無變化。正壽王2號有非常顯著的抗跳躍作用（P〈0.001）；正壽王1號也有此作用,但效果不如正壽王2號（P〈0.01）。

3.4在大鼠攻擊實(shí)驗(yàn)中,生理鹽水組無攻擊現(xiàn)象；嗎啡依賴的第3組有明顯攻擊現(xiàn)象,此現(xiàn)象不因ig生理鹽水而消失,但不論正壽王1、2號及高、低劑量皆有明顯的抗攻擊行為效果。因?yàn)楦髦笜?biāo)難以準(zhǔn)確量化,未進(jìn)行統(tǒng)計分析處理。

3.5整個大鼠依賴形成過程中動物體重變化表明嗎啡組與生理鹽水組相比,體重增長緩慢；第4組因反復(fù)使用正壽王,故體重較第3組低。這是因?yàn)闊o論ip或ig正壽王,都會影響大鼠的食欲,減少進(jìn)食,故體重下降。

3.6正壽王的作用機(jī)制

許多中樞神經(jīng)抑制藥都能控制諸如小鼠跳躍現(xiàn)象[1]等。正壽王除具有控制小鼠的跳躍作用、大鼠的攻擊行為外,還能產(chǎn)生類似地西泮的作用,所以我們認(rèn)為正壽王具有中樞抑制作用,屬于非特異的控制嗎啡戒斷癥狀的藥物,亦即是對癥治療藥。

3.7在小鼠、大鼠及犬3種動物上實(shí)驗(yàn)觀察了正壽王對7種指標(biāo)（小鼠2種：跳躍、綜合；大鼠3種：搖頭、攻擊、體重減少；犬2種：綜合、體重減少）的影響,說明正壽王兩制劑對小鼠跳躍及綜合指標(biāo)有明顯對抗效果；對大鼠的搖頭和攻擊有明顯抑制效果；對犬的綜合戒斷癥狀有較好的控制作用。這說明正壽王主要作用是：控制不安、躁動和過度興奮癥狀（小鼠跳躍,大鼠攻擊）；改善植物神經(jīng)功能紊亂（綜合指標(biāo)中唾液分泌及大小便情況）；改善失常行為（攻擊、躁狂、亂跑及犬的情感等）；減輕大鼠搖頭等癥。

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7EhrenpreisS,ed.Methodsinnarcoticsresearch.NewYork:MarcelDekker,1975.156－164

EFFECTSOFZHENGSHOUWANGONTHEWITHDRAWALSYMPTOMS

OFMORPHINEDEPENDENTANIMALS

LIUQiang1,HEMeisheng1,ZHANLifen1,ZHANGYuzhi1,FENGYu2,ZHAOYingqing3

1（DepartmentofPharmacology,CollegeofBasicMedicalSciences,ChinaMedicalUniversity,Shenyang,

110001）2（DepartmentofNeurology,theFirstClinicalCollege,ChinaMedicalUniversity,

Shenyang,110001）

3（DigestiveMedicine,theFifthHospital,Shenyang,110001）

ABSTRACTObjective:ToobservetheeffectsofChinesemedicineZhengshouwangonwithdrawal

symptomsofmorphinedependentanimals.Methods:Animalmodelsofmorphinedependenceinmice,rats

anddogsweresetupbysubcutaneousinjectingmorphine.Theanimalsweredividedintofourgroups:

thenormalgroup,themorphinedependentgroup,normalsaline(NS)treatmentgroup,andtreatment

groupwithZhengshouwang.Results:Zhengshouwanghadasignificanteffectonalleviatingmorphine

withdrawalsymptoms,suchasuneasiness,over－excitement,couldimprovethefunctionofautonomic

nerves,correcttheabnormalitiesofdeedandfeeling,andrestorethebalancefunctionofthe

extrapyramidalsystem.Conclusion:Zhengshouwangmightbeaneffectiveandnon－specialdrugsforthetreatmentofmorphinewithdrawalsymptoms.

KEYWORDSZhengshouwang;morphinedependence;withdrawalsymptom;precipitation

1（中國醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理教研室,沈陽,110001）

2（中國醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院神經(jīng)內(nèi)科,沈陽,110001）

3（沈陽市第五人民醫(yī)院消化內(nèi)科,沈陽,110023）

2.2.2大鼠攻擊試驗(yàn)本實(shí)驗(yàn)嗎啡依賴后未見大鼠有自發(fā)攻擊行為,故設(shè)計了ip刺激液誘發(fā)攻擊行為。第2、3組的大鼠每只每次ip0.6ml后,皆出現(xiàn)明顯的扭體甚至翻滾現(xiàn)象。第1組無攻擊現(xiàn)象；第3組有嚴(yán)重的攻擊現(xiàn)象,有的大鼠嘴部咬破出血，ig等容鹽水后,攻擊行為仍然存在。第4組分4批（每日1批）觀察正壽王1、2號高、低劑量對抗攻擊效果。給正壽王前先ip刺激液,觀察15min內(nèi)大鼠反應(yīng),作為用藥前對照，ig正壽王40min后再觀察15min內(nèi)各指標(biāo)變化情況。第3組用藥前相當(dāng)于第2組,故不另設(shè)第2組,見表3。

2.2.3大鼠體重減少試驗(yàn)從表4可見第2組及第4組與第1組相比體重增長緩慢。

為觀察大鼠停用嗎啡后的體重變化情況,于d24開始,嗎啡組又連續(xù)sc嗎啡3d（每次60mg·kg－1，每日2次),大鼠各種情況好轉(zhuǎn),體重上升(但有5只大鼠在復(fù)用嗎啡過程中死亡),停用嗎啡后體重急劇下降,24h后下降基本停止,個別鼠體重略有上升；第4組是應(yīng)用正壽王組,體重變化情況與第2組無顯著性差異,見表5。

2.3犬實(shí)驗(yàn)

6只犬,其中4只按計劃方案