胃腸激素醫(yī)學

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自Bayliss和Startling于1902年發(fā)現(xiàn)第一個人類胃腸激素——促胰液素(secr

etin)以來，胃腸激素的研究大致經(jīng)歷了以下四個時期：消化生理時期(1902～)、

化學時期(1960～)、免疫時期(1970～)和基因研究時期(1980～)。近年來，胃腸激

素的發(fā)展非常迅速，它不僅涉及生理、生化、細胞生物學、分子生物學、神經(jīng)學科

、免疫學等許多學科，而且在臨床上日益顯示出其重要性。已發(fā)現(xiàn)胃腸激素不僅存

在于消化系統(tǒng)，而且還存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，如原來認為只存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中

的肽，也在胃腸道中發(fā)現(xiàn)。現(xiàn)在胃腸激素已用于許多疾病機制的研究，并用于診斷

和治療。本文就胃腸激素的研究及應用作一概述。

1胃泌素(gastrin,Gas)

Gas是研究最早、最多的胃腸激素。它主要由胃竇及小腸粘膜的G細胞分泌，另

外人胰島的D細胞也分泌。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、延髓的迷走神經(jīng)背核也含有Gas。按其

所含氨基酸殘基數(shù)目的多少，Gas可分為多種形式，主要有Gas-34、Gas-17二種，

二者同時存在于同一種細胞，也能同時釋放入血，并均有生物活性，Gas-17的生物

活性比Gas-34大。有人認為Gas分子大小不同的原因，可能是由于神經(jīng)及內分泌細

胞的不同，或者雖然細胞相同，但它們在體內的位置不同。

Gas的作用有很多。對消化系統(tǒng)，除刺激胃酸分泌外，還有營養(yǎng)作用，但對它

的營養(yǎng)作用部位存在著分歧。實驗證明外源性Gas-17的營養(yǎng)作用僅局限在泌酸粘膜

［1］，而五肽Gas也能對消化系統(tǒng)其它部分如十二指腸、結腸和胰腺產(chǎn)生營養(yǎng)作用

［2］。Gas產(chǎn)生這種不同結果的原因可能是所用Gas的分子形式不同所致。

何雙梧等［3］對大腸癌組織、癌旁粘膜及正常粘膜中Gas含量進行測定，結果

癌組織及癌旁粘膜中Gas含量明顯高于正常大腸粘膜，提示大腸癌細胞具有自分泌

Gas促生長作用，Gas在癌組織周圍具更高的敏感性，從而導致癌腫的蔓延擴大，說

明Gas同樣促進腫瘤細胞的生長。這一結果提示Gas對某些癌癥診斷有意義。

幽門螺桿菌(Hp)可誘導高胃泌素血癥，但Hp誘導的高胃泌素血癥者中，患有十

二指腸潰瘍(DU)者才有酸分泌增多，而Hp(+)的健康志愿者酸分泌不增多。研究發(fā)

現(xiàn)DU患者和Hp(-)健康志愿者對Gas敏感性相似，但Hp(+)健康志愿者對Gas敏感性比

以上二者低，而且DU患者無論與Hp(+)還是Hp(-)健康志愿者相比都有高的酸分泌。

Hp(+)健康志愿者和DU患者對Hp誘導的高胃泌素血癥產(chǎn)生不同酸反應的主要原因，

是前者對Gas的敏感性低和后者酸泌容量的增高［4］。

Gas對中樞神經(jīng)系統(tǒng)也有影響。閻長棟等［5］發(fā)現(xiàn)側腦室注射了Gas的小鼠跑

完迷宮時間及出現(xiàn)錯誤的次數(shù)高于對照組，而且隨著Gas濃度增加，小鼠跑完迷宮

時間延長。提示Gas可引起小鼠遺忘，可能它是作為一種神經(jīng)遞質來調節(jié)記憶活動

的。

2生長抑素(somatostatin,SS)

SS是由Brazeau在1974年從羊的下丘腦提取物中發(fā)現(xiàn)的，經(jīng)分離純化得到SS的

純品，并測定了其一級結構。起初發(fā)現(xiàn)它對生長激素(GH)的分泌有抑制作用，故命

名為生長抑素。SS有多種分子形式，主要有SS-14和SS-28。SS受體有五種亞型(ss

t1～sst5)，它們分布于七個跨膜區(qū)，屬于G-蛋白偶聯(lián)受體超家族［6］。SS通過與

這些特定的、高親和力的膜結合受體相結合而發(fā)揮作用［7］。

Martinez等［8］選用sst2缺陷型小鼠［C57/129sst2(-/-)］和野生型小鼠給

予促SS分泌的藥物來闡明sst2在酸分泌調節(jié)中的作用。結果顯示sst2(-/-)小鼠胃

內pH明顯低于野生型小鼠，但Gas水平無差異；SS抗體使野生型小鼠基礎酸分泌量

增加，對sst2(-/-)小鼠無影響；SS-14或sst2激動劑DC32-87對野生型小鼠抑制由

五肽Gas刺激的酸分泌，但不改變缺陷小鼠的基礎酸分泌。說明，在內原性SS通過

限制Gas的作用抑制胃酸分泌方面sst2是主要的受體亞型。

徐軍全等［9］測定了胃及十二指腸潰瘍患者胃竇粘膜中SS含量，結果潰瘍組

的胃竇粘膜中SS濃度明顯低于其余各組。可能是SS含量低，對刺激胃酸分泌的各種

激素的分泌抑制作用減弱，使胃酸分泌過多而導致潰瘍。

近年來注意到SS及其類似物對許多腫瘤有治療效果，其機理可能為(1)通過與

腫瘤本身的SS受體結合抑制其生長；(2)抑制一些具有促進腫瘤生長的細胞生長因

子而間接起作用。因此人們合成了具有生長抑素樣結構、性質穩(wěn)定的八肽生長抑素

，用于治療高分泌狀態(tài)疾病，特別對類癌綜合征、血管活性腸肽瘤和肢端肥大癥有

特效。

3膽囊收縮素(cholecystokinin,CCK)

CCK最初由Ivy在1928年研究膽囊收縮功能時發(fā)現(xiàn)，它是促進膽囊收縮的主要激

素之一。CCK與GasC-末端的5個氨基酸順序相同，具有同源性。根據(jù)氨基酸數(shù)目的

多少，CCK可有CCK-12、CCK-33、CCK-39和CCK-58等幾種形式。免疫組化顯示合成

CCK的細胞主要分布于十二指腸和空腸上端的粘膜層，其中CCK-8的生物活性最強。

脂肪、蛋白質、氨基酸是CCK釋放的有效促進劑。Hildebrand等［10］對CCK的

釋放進行了研究，10個健康受試者，十二指腸灌注一種脂肪酶不可逆抑制劑(tetr

ehydrolipstatin，THL)，發(fā)現(xiàn)未用THL的對照組的脂肪酶分泌量，在攝食以后增加

3倍。THL抑制脂肪酶活性，降低血漿CCK水平。從而表明，THL抑制甘油三酯水解和

血漿CCK釋放。說明CCK的釋放需要由脂肪酸酶催化的脂肪水解，同時也有人指出，

只有特定碳鏈長度的脂肪酸才能調節(jié)CCK分泌和胃動力［11］。

CCK對胃酸分泌有雙向作用，具有兩個經(jīng)典受體CCK-A和CCK-B，內源性SS通過

前者抑制胃酸分泌，Gas通過后者即Gas受體，刺激胃酸分泌。

CCK與嗎啡鎮(zhèn)痛作用耐受性的關系實驗［12］證明，CCK受體激動劑蛙皮素(Ca

erulein)或CCK-8能降低嗎啡耐受性的進展程度；CCK-A受體拮抗劑MK-329或者CCK

-B受體拮抗劑L-365，260同樣也能降低嗎啡鎮(zhèn)痛作用的耐受性。這說明CCK受體可

調節(jié)嗎啡耐受性。

CCK可用于診斷膽囊運動障礙綜合征和通過其激發(fā)實驗診斷隱匿性膽囊炎引起

的膽絞痛。CCK維持人體胃粘膜完整性，保護胃粘膜免受乙醇等刺激物造成的損傷

［13］。CCK對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生的恐慌和焦慮有重要作用，初步發(fā)現(xiàn)CCK-B拮抗劑

L-365，260可治療恐懼癥。

4血管活性腸肽(vasoactiveintestinalpeptide,VIP)

VIP是一種堿性腸肽，由28個氨基酸殘基組成，在胃腸道中含量最高，主要分

布于粘膜固有層和肌層神經(jīng)纖維。在其氨基酸順序中有8處與促胰液素相同，它和

胰高血糖素(glucogan)、抑胃肽(GIP)同屬于促胰液素家族。

VIP能促進血管、支氣管和肺擴張；使胃底平滑肌松馳，抑制胃酸和胃蛋白酶

分泌；刺激水和碳酸氫鹽分泌，增加膽汁流動；使膽囊平滑肌松馳，抑制CCK的收

縮；促進胰島素、胰高血糖素、催乳素、生長激素的釋放。

陳潛等［14］采用3H-胸腺嘧啶摻入研究了VIP對一株人胰腺癌細胞生長的影響

。發(fā)現(xiàn)VIP在10-6mol/L和10-7mol/L對具有VIP受體的胰腺癌細胞有明顯的促生長

作用，且與濃度呈依賴關系。VIP能顯著促進此株人胰腺癌細胞內cAMP和多胺的產(chǎn)

生，表明VIP的促生長作用可能與細胞內cAMP和多胺生物合成增加有關。

5胃動素(motilin,MOT)

MOT是由22個氨基酸殘基組成的多肽，由于它刺激胃體運動而得名，它由M細胞

分泌，主要分布于十二指腸和上段空腸。黃裕新等［18］采用特異胃動素抗體對人

十三種體液進行系統(tǒng)分析，發(fā)現(xiàn)各體液中胃動素含量梯度從高到低依次為：十二指

腸液、血漿、胃液、唾液、胸水、腹水、血清、尿液、腦脊液、羊水、乳汁、精液

、膽汁。推測胃動素分泌細胞具有腔內分泌作用。

MOT主要生理作用是引發(fā)消化間期移行性運動綜合波(migaratingmotorcomp

lex,MMC)從而起腸道清道夫的作用。

紅霉素及其衍生物和胃動素受體有交叉反應，起著胃動素受體激動劑的作用，

它還能刺激內源性胃動素釋放。EM574是一種紅霉素衍生物，在狗的十二指腸預留

插管，通過灌注EM574，發(fā)現(xiàn)EM574能提高胃竇動力，加速胃內液體和固體的排空，

同時伴有飯后胰淀粉酶增加，但膽酸變化量不大［16］。研究證明［17］，紅霉素

對清醒狀態(tài)下大鼠，能顯著提高直腸、小腸的電活動效率。向榮成等［18］用紅霉

素及復方氨基酸對膽石病患者膽囊收縮的協(xié)同作用進行了研究，發(fā)現(xiàn)復方氨基酸加

紅霉素組膽囊最大排空率與單獨用藥組相比，有明顯提高，且作用時間延長。

6結語

胃腸激素的作用廣泛，臨床應用也在不斷擴大。該類物質化學本質為小分子肽

，而肽類在循環(huán)中半衰期較短，極易在腸中降解，因此限制了其應用。針對這些問

題，可對己知結構進行化學修飾或合成其類似物，以便制成口服有效、有較高生物

利用度、半衰期長和高度特異性的藥物。

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