老年心房纖顫抗凝治療

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老年人房顫發病率增高，由房顫所致栓塞性卒中的發病率隨之增高。抗凝治療可以顯著降低卒中的發病率，但同時可以合并嚴重出血等并發癥，使其應用受到限制。如何對老年房顫患者進行有效抗凝治療并最大限度降低出血并發癥的發生為人們所關注。

心房纖顫（房顫）是最常見的持續性心律失常，并隨年齡的增長其發病率明顯增高。在年齡低于50歲的人群中發病率低于2%，而70歲以上人群中發病率則增加到13%[1]。由于老年人房顫發病率增高，作為其重要合并癥之一的栓塞性卒中的發生率也呈增高趨勢。風濕性瓣膜病房顫患者卒中的危險性增加17倍，非瓣膜性房顫（NVAF）患者卒中危險性可增加4倍，栓塞性卒中已經成為影響老年房顫預后的重要原因之一。抗凝治療是預防卒中的有效手段，近年來已有多項大規模臨床研究證實抗凝治療可以明顯降低老年房顫患者卒中發生率，并在適應證、藥物選擇及并發癥預防等方面取得了很大進展。

1、老年房顫患者抗凝治療的必要性

隨著年齡的增長房顫發病率逐漸增高，由房顫所致的卒中發病率也呈增高趨勢。Aronow等對201例老年房顫患者進行為期31個月的前瞻性研究中發現有43%的患者發生了栓塞性卒中，較同年齡組竇性心律或陣發性室上性心動過速的卒中發生率明顯增高，并得出結論認為房顫是老年人卒中的獨立的危險性因素。Framingham研究證實在NVAF患者中50-59歲者，卒中相對危險性為6.0%,60-69歲為8.5%,70-79歲為18.8%,80-89歲為30.7%.老年房顫患者如何同時有卒中或短暫性腦缺血發作病史、糖尿病、高血壓病、高齡等情況之一者，其卒中危險性至少增加4%，如合并數種或伴有充血性心力衰竭、心絞痛、新近發生的心肌梗死，則可進一步增加卒中的危險性[3]。所以對于老年房顫患者，特別是具有卒中高危因素患者進行抗凝治療有特殊意義。

目前高血壓病、冠心病已逐漸成為老年房顫的最常見的原因。即意味著NVAF患者比例逐漸增加，不僅NVAF患者隨著年齡增高而增加，更重要的是與NVAF相關的栓塞卒中也明顯增加。已往對NVAF患者是否進行抗凝治療曾有爭論，但自1989年以來，一系列大規模隨機臨床研究已證實華法林對預防老年NVAF患者卒中是安全和有效的，使卒中發生率下降近70%，將年發病率控制在1.5%-4.3%之間，同時并發癥很低[4-7]。SPAF-1可使NVAF卒中危險性下降42%。這些令人信服的證據已使臨床醫師從考慮NVAF患者“是否需要接受抗凝治療”的年代進入到“哪些患者可以從抗凝治療中獲得最大效益及如何選擇最佳治療方案”的時代了。

陣發性房顫患者接受抗凝治療同樣具有重要意義。一些早期研究報道陣發性房顫患者卒中危險性較低，沒有必要抗凝治療。但Framingham[8]的資料提示陣發性房顫和持續性房顫卒中發生率沒有明顯差別。陣發性房顫發病率較高，約占房顫患者總數的40%[9]，僅在美國年齡中位數在75歲的陣發性房顫患者就有220萬人，而大約只有25%的陣發性患者發展為持續性房顫[10]。所以對于這樣一個龐大且有較高卒中危險的人群不進行干預，其結果是可想而知的。抗凝治療同樣可以降低陣發性房顫卒中的危險性，Aboaf等建議除有抗凝禁忌證者外，陣發性房顫患者均應進行抗凝治療。

2、抗凝治療的原則及禁忌證

2.1抗凝治療的原則

抗凝治療能夠給老年房顫患者，特別是具有卒中高危因素的患者帶來益處，使人們認識到抗凝治療的必要性，抗凝治療的適用范圍也逐漸擴大。但由于老年人特殊的病理生理特點，決定了老年房顫患者進行抗凝治療時必須注意適應癥的選擇。目前國際上尚無統一的病例選擇及用藥原則，Laupacis推薦的標準具有一定的代表性，對于小于60歲無卒中或TIA病史、高血壓病、糖尿病、冠心病或充血性心力衰竭等卒中高危因素者不需抗凝治療，對具有上述危險因素者應用華法林抗凝治療；年齡在60-75歲之間，無危險因素均應用華法林，但宜應用低劑量。第四屆ACCP抗血栓治療理事會對以上原則有發展，認為具備卒中高危因素并能從抗凝治療中獲得最大益處者，除有明顯出血傾向者外均應接受抗凝治療；年齡在60-75歲患者如卒中危險性在年卒中發病率為2%時，可以給予阿司匹林。他們對75歲以上患者不具備危險因素給予華法林持有不同看法，認為可以給予阿司匹林。

2.2抗凝治療的禁忌證

抗凝治療可以引起出血等嚴重的合并癥，對于接受抗凝治療的患者需首先明確其是否有抗凝禁忌證。幾項大規模臨床研究所提出的禁忌癥包括以下幾個方面，癡呆；慢性腎功能衰竭；貧血；兩次基礎凝血酶元時間測定均較對照延長2s以上；治療后收縮壓＞160mmHg(21.3kPa=7.5mmHg)和/或舒張壓高于100mmHg；嚴重慢性酒精依賴且轉氨酶高于正常上限值3倍；便潛血陽性的隱匿性出血；顱內出血病史；6個月內有胃腸道及泌尿生殖系統出血；已往華法林治療中有嚴重出血；易出現頭部外傷；需用非甾體類抗炎藥物及治療依從性差等。

3、抗凝治療的藥物選擇

3.1華法林

作為一種口服維生素K拮抗劑，華法林為房顫抗凝治療中最為常用的藥物。目前一般應用國際正常比（InternationalnormalizedRatr,INR）作為華法林的劑量標準。近年多項大規模臨床研究的華法林劑量均呈下降趨勢。目前推薦2.0-3.0INR這樣一個較低劑量，并認為可以起到同樣的抗凝療效，但可使出血危險性降低4倍。EAFT認為具有卒中高危因素的老年房顫患者最適抗凝強度為2.0-3.9INR，強度低于2.0INR的抗凝治療起不到預防作用。有試驗證實服用華法林劑量低于2.0INR的NVAF患者卒中發生率顯著增高，而Laupacis認為75歲以上患者的抗凝強度為1.5-2.5INR[11]，所以華法林的應用劑量尚不統一。

3.2阿司匹林

阿司匹林為抗凝治療的另一常用藥物，對其預防卒中的作用尚有不同觀點。BAATAF和EAFT試驗中，NVAF患者每日口服75mg阿司匹林并不能使卒中發病率下降[5，7]，SPAF-1試驗對于小于75歲的患者每日325mg阿司匹林進行抗凝治療，使卒中發生率顯著下降。在隨后進行的SPAF-2試驗中證實年齡小于75歲接受阿司匹林治療的患者年卒中發病率為1.9%，大于75歲的患者為4.9%，因未設安慰劑對照組故不能區別與年齡相關的差別，但結果提示阿司匹林對卒中總發病率有降低作用。阿司匹林的預防作用與劑量密切相關，目前認為75mg/d不能取得明確預防卒中作用，推薦使用325mg/d，一般認為華法林的抗凝治療作用較阿司匹林理想，但阿司匹林較安全，服用方便，價格低廉，對于75歲以上的NVAF患者及不適宜接受華法林的患者可考慮接受阿司匹林。

晚近的SPAF-3試驗應用低劑量的華法林聯合阿司匹林對有卒中高危因素的老年NVAF患者進行抗凝治療，并與接受華法林2.0-3.0INR劑量者進行比較，試圖通過此種聯合療法探索出一種抗凝作用明顯而合并癥低的用藥方法。但試驗結果與愿望相反，本項研究已因聯合療法較高的卒中發生率和嚴重的出血合并癥而中止了。

4、抗凝治療的并發癥及其預防

盡管抗凝治療方法在不斷改進，抗凝強度呈下降趨勢，但抗凝治療的并發癥仍不可避免，尤以華法林所致的出血并發癥較為常見，華法林有時還能導致過敏反應及皮膚損害。

4.1出血并發癥

隨著老年房顫患者接受抗凝治療人數的增多，與抗凝相關的出血并發癥也逐漸增多。通常將抗凝治療過程中發生的出血并發癥分為輕微、嚴重和致命性出血的3種。輕微出血主要表現為鼻衄、血尿及皮膚出血點等。不影響抗凝治療效果的判定，嚴重的出血以胃腸道出血最為常見，通常需要治療，包括住院和輸血，或者外科治療；致命性出血最為常見的是顱內出血，其發生率雖低但可直接威脅病人的生命，是抗凝治療所面臨的一個嚴峻問題。

4.2出血常見因素及預防

高齡是出血并發癥重要因素。研究證實年齡在65-75歲房顫患者出血發生率明顯升高，其中嚴重出血者比年齡低于65歲者增高1.3-3.2倍，老年人抗凝治療中出血并發癥增高可能與以下因素有關，老年人對華法林敏感性增加；合并其它嚴重疾病可能性增加，多種藥物共用，使藥物之間發生反應的可能性增加；病人依從性下降；老年人容易發生跌倒及其相關的外傷等。老年人多合并高血壓或卒中史，它們既是老年房顫患者卒中的高危因素，也是抗凝治療出血增多重要原因。所以老年人進行抗凝治療時應適當降低抗凝強度，必要時可以改用阿司匹林。

抗凝強度為出血并發癥的另一重要因素，Fine發現抗凝強度是比年齡更強的出血預測指標[16]。近10年來抗凝治療出血并發癥減少的重要原因之一就是抗凝強度的降低，已由過去的3.0-4.5INR降低到目前的2.0-3.0INR。老年房顫患者如抗凝強度低于3.0INR，并且血壓得到很好控制，則顱內出血的危險性并不增加。

抗凝治療的時間也可影響出血的發生率。在華法林治療最初幾個月，出血危險性增加5-10倍，3-6個月后出血發生率相對平穩。此種情況可能與抗凝過度，肝素誘導抗凝或存在未能明確診斷的胃腸道，泌尿生殖系統出血有關。應當避免治療開始時的負荷量法，老年人對華法林較敏感，對負荷量的華法林可能產生過度反應，因此在治療開始時其劑量應偏低。

藥物之間的相互作用亦可增加出血的危險性。常見可增強抗凝藥物效價的藥物有胺碘酮、雄激素類、西咪替丁、戒酒硫、紅霉素、甲狀腺素、甲硝唑；降低抗凝藥物效價的藥物有抗甲抗腺藥物，巴比妥類、苯乙哌啶酮、利福平等。在抗凝治療過程中應盡量避免與這些藥物同時使用。必須使用時應適當調整劑量并注意觀察藥物反應。

除上述與出血密切相關的幾個因素及其預防外，還應特別重視抗凝治療過程中的監測。監測的內容很多，其中最常用的是凝血酶元時間測定。因PT測定方法不同，結果差異很大，故目前推薦INR作為監測PT結果的方法，INR差異較小，容易統一，為連續監測華法林的治療提供了便利條件。為避免過度抗凝治療開始1-2周內，每隔1天檢測1次。老年人消化道及泌尿生殖系統出血常見，在治療開始的前4周內定期作尿便常規檢查。

5．幾種特殊情況的抗凝治療

5.1房顫電轉復中的抗凝治療

電轉復作為房顫治療的一種有效手段而廣為應用。轉復為竇性心律可以使卒中危險性下降，并可增加輸出量和運動耐力，從而也就沒有了抗凝治療的必要。但電轉復同時也使栓塞事件發生率增高，有前瞻性研究證實未進行抗凝治療而轉復的栓塞發生率為3.4%-7.2%，而進行抗凝治療發生率為0-0.8%17－18故多數研究人員主張對房顫持續發作超過48小時以上的患者進行轉復前3周開始抗凝治療，劑量為2.0-3.0iNR。復律成功后繼續抗凝4周，因此時心房電活動雖已恢復正常，但仍可能因機械收縮效率低而使血栓產生。

5.2孤立性房顫的抗凝治療

孤立性房顫是房顫的一種特殊類型，指沒有明確病因和器質性心臟病證據的房顫。對于年齡偏低的孤立性房顫患者因其卒中危險性極低，不需要抗凝治療，而老年孤立性房顫卒中發生率明顯升高，應當進行抗凝治療，可選用阿司匹林325mg/d19。

5.3新近發生卒中患者的抗凝治療

新近發生卒中房顫患者開始治療的理想時間還沒有定論。腦栓塞研究小組建議對于輕．中度卒中，如果CT證實沒有出血，可以在卒中24－48小時開始抗凝治療；對于大面積栓塞，對應在卒中發7d后排除了延遲性出血后開始抗凝治療。

6結語

總之年齡是一個與房顫，栓塞性卒中及抗凝治療出血并發癥均密切相關的因素。老年房顫患者在從抗凝治療中獲取益處的同時，又面臨嚴重出血產發癥的挑戰，使得醫生和患者在決定開始治療前需反復權衡利弊。有關此方面仍有很多問題待進一步深入研究。

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