糖基化終產物和糖尿病神經病變

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【關鍵詞】AGEs；AGE受體；糖尿病周圍神經病變

［摘要］晚期糖基化終產物(AGEs)是蛋白質的氨基與糖的醛基發生非酶糖基化反應的終產物，在糖尿病周圍神經病變的發生發展中起重要的作用。本文主要綜述了AGEs的產生，受體與糖尿病周圍神經病變，以及相關治療的研究進展。

［關鍵詞］AGEs；AGE受體；糖尿病周圍神經病變

糖尿病是一種慢性終身性疾病，也是多臟器疾病并累及多數臟器，已成為僅次于腦血管和腫瘤之后，第3位的常見病、多發病和慢性非傳染性疾病。根據流行病學調查，糖尿病的發病率呈逐年上升的趨勢。據世界衛生組織報告，1994年全世界有糖尿病患者1億人，到2000年是1.57億，2010年為2.15億［1］。我國60歲以上的老年人，糖尿病發病率為11.2％，而糖尿病慢性并發癥中神經病變的發生率大約為10％，病變范圍包括中樞神經、植物神經和周圍神經，而以周圍神經病變最為常見。本文通過近年來得資料對晚期糖基化終產物(Advancedglycationendproducts，AGEs)在糖尿病周圍神經病變中的作用做一簡要綜述。

1AGEs的概述

1.1AGEs的生成AGEs是體內蛋白質中賴氨酸的氨基部分與還原的羰基在無酶的條件下發生反應，形成Schiff堿，經Amadori反應重排后形成相對穩定的糖基化產物，并經進一步與其他蛋白質，核酸大分子物質以及脂類形成交聯物，成為脂褐素的基本成分。脂褐素被溶酶體吞噬后，在細胞內堆積，干擾細胞正常代謝，影響細胞功能并產生細胞毒性作用。AGEs的主要分子結構類型有：羧甲基賴氨酸(CML)、羧乙基賴氨酸(CEL)、羧甲基纈氨酸(CMV)、精氨嘧啶(argpyrimidine)、戊糖苷素(pentosidine)、N(4carboxy4，6dimethy15，6dihydroxy1，4，5，6tetrahydropyrimidin2ylomithine(THP)、吡咯素(pyrraline)、羧甲基鳥嘌呤(CEG)、果糖酰賴氨酸(fructosyllysine)、咪唑酮(imidazolone)以及二賴氨酰咪唑啉(bislysylimidazolium)衍生物：methylglyoxalderivedlysinedimer(MOLD)、gLyoxalderivedlysinedimer(GOLD)、3deoxyglucosonederivedlysinedimer(DOLD)等［2］。非酶糖基化反應形成的AGEs性質穩定，到目前為止，尚未發現能夠使AGEs逆轉的細胞系［3］。研究證明，AGEs不僅可以直接影響細胞和組織功能，參與疾病的產生，也可以通過與特異受體結合，發生反應來改變蛋白質和細胞功能，導致機體的病理變化［4］。

1.2AGEs受體已經確定的AGEs受體包括清道大受體Ⅰ和Ⅱ，RAGE，OT-48，80K-H和galactin-3。很多細胞的表面如平滑肌細胞、單核細胞、巨噬細胞、內皮細胞、足細胞，星形細胞和小神經膠質細胞上都有這些受體的表達［5］。其中最主要的是RAGE，屬于免疫蛋白超家族。在外周神經中，RAGE是由內皮細胞和許旺細胞表達。因此，早期出現AGEs和RAGE的相互作用促進神經內血管以及周圍神經的微血管的機能障礙。RAGE與AGEs作用后引起氧化應激，激活了細胞內重要的信號轉導通路，包括p21ras，MAPK和NF-κB等。MAPK的激活促進了細胞的增殖、侵潤和基質金屬蛋白的活化，而NF-κB的活化，可以引起大量促炎細胞因子(IL-6，TNF-α)、生長因子(TGF-β，胰島素樣生長因子)和粘附分子(VCAM-1，ICAM-1)等的表達和釋放，從而引起慢性細胞活化作用和組織損傷［6］，在糖尿病周圍神經病變中起著重要的作用。

2AGEs與糖尿病周圍神經病變

糖尿病神經病變是一種危及生命的并發癥包括外周的和植物神經。糖尿病周圍神經病變的確切發病機理尚不清楚，但統一的觀點認為周圍糖尿病神經病變是由多因素導致的。高血糖激活多元醇途徑增強氧化應激與糖尿病周圍神經病變發病機理中的許多因素相關，而AGE的形成是另一種引起周圍神經病變的重要的因素。AGEs水平在糖尿病患者的血清中和周圍神經中均增加，這些神經的結構和功能蛋白也被糖基化，最終導致神經功能的損傷和特征性的病理改變［7］。AGEs在糖尿病周圍神經病變的病理過程的可能機制為：改變蛋白質的結構，從而使其功能發生改變；抑制NO生成；與細胞膜上的RAGE結合，改變信號轉導途徑，誘導細胞因子釋放，激活NF-κB，從而導致氧化應激；免疫反應。

2.1AGEs的作用AGEs對神經細胞有直接的毒害作用，因為在高血糖和多元醇通路情況下AGEs產生增多，而AGEs促進蛋白質之間的異常共價交聯，影響蛋白質的結構和功能。AGEs通過減少軸突轉運和軸索變性而導致特異性神經損傷。SugimotoK等發現，在光鏡下，AGEs集中在神經束膜，神經內膜微血管的上皮細胞和外膜細胞，包括有髓鞘和無髓鞘神經。在亞顯微水平，在有髓鞘和無髓鞘神經的上皮細胞，外膜細胞，軸漿和許旺氏細胞中，AGE沉積在細胞漿，表現為局部不規則的聚集。神經束膜的間質膠原和基底膜與這種抗體發生反應。AGE沉積在對照組和糖尿病患者的神經中都可以檢測到，但是后者的更加劇烈，同時AGE的過度沉積與有髓鞘神經纖維的密度降低有關［8］。ThornalleyPJ發現：在糖尿病患者的腓神經和隱神經，AGEs聚集在神經束膜，上皮細胞，神經內膜微血管的外膜細胞，以及在有髓神經和無髓神經的胞漿，間質膠原，基底膜中不規則的聚集。在受試人的腓腸神經細胞支架和髓磷脂蛋白的提取物中鏈唑霉素誘導的糖尿病鼠的坐骨神經細胞骨架蛋白中Pentosidine的內含物增加，而通過胰島移植糖尿病鼠坐骨神經中的AGEs而降低。嚴格控制糖尿病患者的血糖，可以降低神經中的蛋白質糖基化。蛋白質糖基化可以降低細胞支架的聚集，誘導蛋白質聚集體，提供細胞表面受體的配體、RAGE在周圍神經中被表現，這可能是由于細胞內的高濃度的葡萄糖是一個重要的增強糖基化的啟動刺激器，導致甲基已二醛，已二醛，3-脫氧葡萄糖醛酮的增強［9］。

2.2AGEs與NO協同作用在高糖狀態下，AGEs生成增多，使得內皮細胞通透性增加，影響內皮細胞環氧化物及NO的生成，或通過與NO進行快速化學反應，使NO滅活。與NO競爭結合其載體分子，使其喪失運載NO的能力，從而減弱NO介導的血管舒張功能，導致局部血流灌注不足，造成神經組織的結構和功能損傷。CellekS等測量到鏈唑霉素誘導的糖尿病動物AGEs含量在血清中、陰莖中、幽門括約肌和盆神經節中不同，而且研究了它們在活體外人神經母細胞瘤(SH-SY5Y)中的存在或nNOS表達缺失的作用。發現糖尿病鼠的血清和組織中AGEs逐漸沉積。這一過程不因為延遲胰島素治療而受到影響。在SH-SY5Y細胞中，是AGEs濃集增加了活性氧簇ROS和與內源性的NO協同的半胱氨酸3依賴的凋亡。他們得出結論：NO和AGEs的協同作用解釋了在糖尿病中不可逆的硝基能神經的變性［10］。

2.3AGEs與氧化應激蛋白質糖化作用增強，長期的高血糖使各種蛋白質發生糖基化，許多長壽蛋白質如膠原蛋白隨著糖化作用延長而不斷糖化，形成AGEs的同時不斷產生氧自由基(OFR)或ROS。證據如下：產生硫代巴比妥酸反應性物質；產生血紅素加氧酶mRNA；激活NF-κB。這3種征象是細胞氧化應激時的共同反應。OFR可發生過氧化，導致血管內皮損傷，減少NO的血管舒張作用，引起微血管病變，故OFR水平升高是糖尿病早期神經血管損害的重要因素。體外試驗研究證明AGE結合RAGE后導致氧化應激，并激活轉錄因子NF-κB，而NF-κB調節許多細胞因子的分泌［11］。有報道證實AGEs與RAGE作用后激活NF-κB，增加白細胞介素-6等炎性因子的釋放，引發的炎癥反應干擾了血管的正常生理功能，導致脈管炎性神經病變［12］。

3抑制AGEs生成的藥物及可能的治療意義

3.1氨基胍(Aminoguanidine)發現已經超過百年，近10年來它引起人們的極大興趣，因為發現了兩個新的作用：一是在動物和人體臨床試驗中顯示它能抑制AGEs的形成；二是能夠抑制NO合成酶。氨基胍是親核的小分子肼類化合物，它并不抑制早期Amadori的產生，而是與Amadori反應阻止其進一步重排，從而抑制AGEs的形成。常在等用氨基胍治療6mon齡的糖尿病小鼠5個月后，發現相對與同年齡模型對照組坐骨神經傳導速度明顯加快(P＜0.05)，同時體內AGEs的含量也明顯降低。實驗結果說明了氨基胍可以改善糖尿病小鼠的糖尿病神經病變［13］。

3.2ALT711和苯酰磷酸維生素(B1Benfotiamine)ALT711是維生素B1的衍生物，是專門設計的第一個交聯阻斷劑。它可以改善動脈順應性，解除交聯，抑制AGEs的形成［14］。Benfotiamine是一種合成的脂溶性的維生素B1，在實驗中顯示，它不僅優于常規的維生素B1，而且高效的阻止AGEs的形成和對組織的損傷。大量的維生素B1能抑制AGEs在周圍神經的聚集，從而阻止糖尿病周圍神經病變的進展［15］。

3.3維生素C或E屬于抗氧化劑，能夠抑制二羰基化合物和AGE形成中的氧化轉化反應。

3.4Pyrubate屬于α酮酸類化合物，推測同蛋白質中的自由酮基和自由氨基酸競爭性的形成Schiff堿防治蛋白質的糖化，也抑制初級糖基化產物經氧化反應轉化為AGEs。

3.5重組可溶性RAGE(sRAGE)可以抑制AGEs與細胞表面RAGE的結合和作用［16］。

3.6卡托普利董硯虎等對鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠模型，予以卡托普利治療12周，結果卡托普利可降低坐骨神經中糖化終產物含量，提高神經組織中cAMP的含量，部分改善坐骨神經傳導速度，減輕神經的病理改變。因此卡托普利可通過降低糖基化終產物的含量，增加神經組織cAMP的生成，對糖尿病神經病變具有防治作用［17］。

4展望

糖尿病已經成為當今世界上嚴重威脅人類健康的世界公共衛生問題。盡管糖尿病周圍神經病變的機制尚未完全明了，但已有證據表明，AGEs在其發生發展中起著重要的作用。對AGEs及其與NO、氧化應激等機制的進一步研究，有利于闡明其發病機制，并將指導臨床上相關的治療策略和新藥的研制和開發。

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