破傷風不良反應減少方法

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摘要本文概述了接種白喉和破傷風類毒素（DT）后產生不良反應的原因，并提出了減少這些不良反應的建議。

預防接種是控制傳染病最有效的方法。疫苗接種計劃的成功取決于許多因素，最重要的因素是群眾與醫(yī)生對免疫計劃的接受程度，而影響常規(guī)疫苗可接受性的關鍵因素之一是與局部和全身不良反應相關的安全性。以百日咳菌苗為例，在某些國家，因大部分人群拒絕接種而造成百日咳病例增加。有時為了減少不良反應而修改免疫接種計劃，這也會造成發(fā)病率增高。最近在獨聯體國家發(fā)生的白喉流行就是例子，這是由于這些國家的低免疫覆蓋率及為防止不良反應而將成人型破傷風-白喉類毒素（Td）用于兒童初免而造成的。Td因白喉類毒素含量少而不能誘發(fā)長期保護作用。因此，為了使大規(guī)模接種獲得成功，應盡量減少不良反應。DTP的不良反應通常被歸咎于百日咳組分，但DT也會引起不良反應。一些國家研制和批準使用的百日咳無細胞菌苗DTP（DTaP）最終將取代DTP，提高破傷風和白喉類毒素純度，應能減少DTaP接種后的不良反應。

目前在大多數DTP和DTaP中所使用的DT，與DtaP中高度純化的百日咳無細胞組分（＞90%）相比是部分純化的（抗原純度約為60%）。有足夠的數據表明DT接種后的不良反應是由于菌苗中存在高比例的污染物輔助抗原所致；也有報道表明，不良反應與高水平的全身性抗毒素抗體的存在有關。

大多數早期研究是用甲醛處理后提純的“所謂的高度純化類毒素”，它含有能與類毒素共價結合的反應原性污染抗原，或使用部分精制的毒素，這在當時（1938年）被認為是高度純化的制品。后來，更加純化的毒素是由發(fā)酵罐培養(yǎng)的細菌生產的。在本文中，作者綜合了有關DT不良反應的現有資料以期獲得有用信息，以便能夠采用合理的方法盡量減少不良反應，尤其是白喉類毒素的不良反應。

類毒素的不良反應

對類毒素和滅活和減毒菌苗發(fā)生的反應已有許多報道。局部和全身性速發(fā)型過敏反應常常是由IgE抗體介導的，而遲發(fā)型過敏反應則是由T細胞介導的。雖然大多數反應是溫和的，但偶有某些菌苗相關性嚴重反應（壞死、高熱）和過敏反應發(fā)生，白喉類毒素接種后能引起各型變態(tài)反應。這些反應涉及不同機理，包括：（1）以前的接種或亞臨床感染引起的菌苗抗原或污染輔助抗原（菌苗雜質）的致敏作用；（2）抗菌苗抗原反應素型（IgE）抗體的產生，這種抗體易由某些佐劑（如鋁佐劑）誘發(fā)；（3）Arthus型反應是由對多次菌苗加強接種的應答中存在的高水平的全身性特異性抗體而造成的。

佐劑的作用

能夠提高弱免疫原性類毒素免疫應答的佐劑亦會產生不良副作用。精心篩選佐劑以保持佐劑性和反應原性之間平衡和較好的風險-受益比率，可最大限度降低不良反應。雖然礦質性佐劑已廣泛使用多年，但仍有局限性，包括引起局部反應和誘導IgE抗體產生。為了增強或調節(jié)免疫應答，目前已對不同佐劑進行研究。在任何一種安全的、無致癌性新佐劑使用前均需對其進行長期監(jiān)測以便用于常規(guī)免疫。

佐劑選擇非常重要，最近在瑞典因懼怕百日咳組分引起不良反應而中止了DTP接種，采用氫氧化鋁吸附的DT對兒童進行接種。多數接種DT的兒童在10歲加強免疫時表現出對DT過敏，許多DT接種者表現出菌苗相關性不良反應。然而某些以無佐劑DTP免疫的兒童卻無反應。這些形容結果使一些作者開始探求替代鋁劑的佐劑。他們指出用氫氧化鋁作佐劑會使接種者對菌苗抗原外的組分過敏。過敏反應由IgE抗體介導，它刺激組織胺及其他活性物質釋放，增加抗原特異性IgE抗體產生。已弄清鋁佐劑可誘發(fā)Th2型應答，刺激IgE抗體產生。

使用磷酸鈣佐劑不誘生IgE抗體，在法國和其他國家多年來使用吸附的單一或結合的D、T、P、脊髓灰質炎滅活疫苗，甚至使用變應原提取液，均可避免疫苗相關性（IgE介導）不良反應。由巴斯德研究院研制的無佐劑的、滅活的戊二醛聚合菌苗及變應原，在人和動物中均顯示出與礦質性佐劑吸附菌苗相仿的高度免疫原性。

Aggerbeck等認為磷酸吸附DT比氫氧化鋁吸附制品更具有免疫原性，然而皮下注射磷酸鈣吸附制劑引起的不良反應多于鋁吸附制劑。在近期發(fā)表的研究中，磷酸鈣制劑的劑量已降至鋁制劑的一半，兩種制劑顯示出相似的免疫原性，但磷酸鈣制劑引起的不良反應少于鋁制劑。

接種途徑

對礦質性佐劑吸附菌苗而言，接種途徑在避免局部不良反應中起著重要作用。吸附菌苗皮下注射可引起結節(jié)，而肌肉注射則無此反應，許多國家尤其是美國均推薦肌肉注射。雖然礦質性佐劑吸附菌苗通常由肌肉注射途徑接種，但仍有皮下注射而造成局部副反應增加的例子。

菌苗和污染輔助抗原的致敏作用

50年代后期，巴斯德研究院的工作人員用Td進行加強接種后，觀察到了包括蕁麻疹在內的嚴重不良反應。用稀釋的白喉或破傷風類毒素進行皮試，發(fā)現其致敏作用僅與粗制白喉類毒素有關，隨后用純化毒素制成的類毒素經磷酸鈣吸附后接種則不產生不良反應，這說明不良反應不是由類毒素引起的，而是存在于部分純化的DT中的污染輔助抗原所致。

為證實這些發(fā)現而進行了系統研究，大量受試者進行皮內試驗以確定白喉類毒素制劑中的致敏組分。研究目的是為確定這種不良反應是由毒素分子本身還是由菌苗中污染的輔助抗原引起的。用下列制劑進行皮試：（1）D1，粗制白喉類毒素制品；（2）D2，純化毒素制成的白喉類毒素；（3）D3，粗制超濾類毒素滲透物；（4）D4，粗制超濾白喉類毒素。D1、D2或D4制品均稀釋到6Lf/ml，D3則稀釋到相應濃度水平。200名健康人于上臂皮內注射0.1ml每種制品，24小時后測量紅斑和丘疹的直徑。測試結果表明，75%對粗制類毒素（D1和D4）呈陽性反應，10%對精制類毒素（D2）呈陽性反應，而對D3的陽性反應少見且輕微。大多數受試者對純化類毒素（D2）及超濾類毒素滲透物（D3）不產生反應，而對粗制類毒素制劑（D1和D4）產生反應，許多人表現出較大范圍的局部反應。大多數20歲以上的受試者對純化類毒素（D2）不過敏或對粗制類毒素（D1）產生弱反應。因此，對粗制品或部分純化的白喉類毒素的不良反應大多與輔助抗原或培養(yǎng)濾液中的其他蛋白有關。這些抗原可能是在粗制毒素甲醛脫毒過程中通過共價亞甲基橋與毒素偶聯的。

錫克試驗

錫克試驗是測定抗白喉免疫力的有用方法。陽性反應是以在接種部位出現炎癥區(qū)為特征，系因血中缺乏抗毒素所致。給受試者上臂皮內注射粗制和純白喉毒素，65%對粗制毒素呈陽性反應的人對精制毒素則呈陰性反應，用血清中和抗體滴定進一步證實了上述現象。對粗制毒素的陽性反應是個體對輔助抗原過敏造成的。因此，可靠的錫克試驗只能應用純毒素，而用粗制毒素會產生假陽性。這種假陽性可導致對致敏且免疫過個體接種粗制或部分精制菌苗，從而有引起嚴重變態(tài)反應或Arthus型反應的危險。因此，應使用純化錫克毒素檢測未免疫者。

Arthus型反應

白喉類毒素加強注射后可在少數人中引起輕微Arthus型反應，而用破傷風類毒素加強接種較為常見，這與高水平循環(huán)抗體有關?？稍诰缃臃N前測定抗體或用純錫克毒素檢測個體免疫狀態(tài)來避免Arthus型反應的發(fā)生。用簡單快速的被動血凝試驗很容易檢測抗體。

精制白喉類毒素

DT的純度是用抗原純度（Lf/mg蛋白氮）表示的?？苟舅匾埠锌馆o助抗原的抗體。含2000Lf/mg以上蛋白氮的類毒素被認為是高度純化的制劑，但它們含有與類毒素分子共價結合的反應原性輔助抗原。用粗制毒素而不是高度純化的毒素經甲醛脫毒制成類毒素，會造成反應原性輔助抗原，還有氨基酸、肽及低分子量蛋白與毒素分子交聯。盡管這種制劑的純化程度超過2000Lf/mg蛋白氨，但仍具有反應原性。當試圖通過給成人或致敏受試者接種小劑量粗制或部分純化的類毒素來避免不良反應時，大多數是不成功的，因為這種類毒素的免疫原性弱。而且，即使小劑量，這些類毒素仍能引起變態(tài)反應。

用均質的毒素脫毒制備的類毒素沒有輔助抗原，在法國已采用此制品安全接種新生兒、兒童、成人及老年人（包括過敏者及有禁忌證者）約20年，均無副作用。間隔1年注射兩次有保護作用。單劑注射能保護大部分接種者，因為純類毒素無反應原性，故可接種大劑量抗原。世界衛(wèi)生組織正與幾家藥廠合作研制這種菌苗，它是一種很好的候選單劑破傷風類毒素。

參考文獻

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