成纖維細胞生長因子臨床試驗論文

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1資料與方法

1．1研究對象

1．1．1入選標準

年齡18～65歲，男女不限;新鮮燒傷創面、供皮區創面;燒傷深Ⅱ°創面，傷后48h內入院，燒傷面積小于30%者;無疤痕性體質及癌變者;無全身性感染者;無嚴重的心、肝、腎及造血系統合并癥者;知情同意并簽署知情同意書。

1．1．2排除標準

孕婦、哺乳期婦女和未成年兒童;伴有全身感染者;有嚴重的心、肝、腎及造血系統合并癥者;對多類藥物有過敏史或近期有過敏疾患者;4周內使用過已知對主要臟器有損害的藥物者;不配合治療，無法完成研究內容者。

1．1．3剔除標準

因種種原因不能按計劃完成試驗，觀察資料登記不全者;但是有嚴重不良反應以至不能繼續臨床研究者，應納入不良反應統計，但不記入療效統計;觀察過程中病情變化，必須改變治療者;違背研究計劃或者同時用其他相關藥物治療者;撤回知情同意書，不愿繼續觀察者;依從性差者。

1．2給藥方法

2013年2月～2014年2月共入選216例患者，根據隨機數字表法隨機分為觀察組(108例)和對照組(108例)，兩組常規清創后酒精濕敷再用等滲鹽水清洗創面。兩組同時給予抗感染治療、消除水腫、氨基酸、脂肪乳等靜脈營養輸液，即根據患者的感染菌合理使用抗菌藥，如慶大霉素、克林霉素、紅霉素、環丙沙星、苯唑西林、青霉素、頭孢唑林等，同一環境內應定期輪換使用、聯合使用。單純腦水腫的患者給予20%甘露醇靜滴，同時靜滴20%人血白蛋白;合并肺水腫的，交替使用20%甘露醇與呋塞米，4～6h/次;單純肺水腫者，除脫水利尿外，同時給予酒精氧吸入。選擇口服或經鼻胃營養管用喂食泵注入腸內營養制劑，如安蘇、能全力、能全素、瑞代、瑞高、百普力等，或靜脈給予定量氨基酸、脂肪乳和葡萄糖注射液等。在此基礎上，觀察組同時給予rh-aFGF凍干粉(上海萬興生物制藥有限公司，規格:25000U/瓶，批號:20130302-1)，入院第1天給予25000U/5cm2沖洗治療后，每日噴霧治療3～4噴/cm2，6～8次/d，連續治療3周。對照組同時給予rh-bFGF凍干粉(珠海億勝生物制藥有限公司，規格:35000U/瓶，批號:20130302)，入院第1天給予35000U/5cm2沖洗治療后，每日噴霧治療3～4噴/cm2，6～8次/d，連續治療3周。沖洗噴霧治療媒均為生理鹽水。

1．3評價指標

近期隨訪30d，部分患者全部愈合后停止隨訪評價以下終點:①完全愈合時間，愈合標準為創面完全上皮化，無殘留燒傷創面;②12d及15d完全愈合率，記錄第12天及第15天完全愈合人數，并以百分比描述;③白細胞計數:0分，≤10×109•L－1;1分，10～15×109•L－1;2分，＞15～20×109•L－1;3分，≥20×109•L－1或≤4×109•L－1。感染創面的滲出評分:1分，較少且滲出液清;2分，較多且滲出液不清;3分，非常多且滲出液含膿液。總評分分級(白細胞水平評分+感染創面的滲出情況評分):1～2分輕度;3～4分中度;5～6分重度。安全性評價標準:不良事件觀察，準確界定“記錄”報告不良事件，并評價不良反應與藥物的相關性。治療前后檢測兩組血常規，心、肝、腎功能。

1．4統計學方法

采用SAS8．0統計軟件進行數據處理，計量資料根據數據是否符合正態分布采用t檢驗、配對t檢驗、秩和檢驗、配對秩和檢驗、中位數檢驗等，計數資料采用卡方檢驗，等級資料采用Ridit分析。一般統計檢驗均采用雙側檢驗，P＜0．05為具有統計意義。

2結果

2．1臨床基線資料各中心入組病例數

解放軍304醫院30例，北京積水潭醫院66例，上海第二軍醫大學附屬上海長海醫院46例，上海交通大學附屬上海瑞金醫院52例，南方醫科大學附屬廣東省人民醫院22例。兩組患者年齡、性別、燒傷面積、燒傷類型、燒傷部位、入院時感染發生率等比較，差異無統計學意義(P＞0．05)，即兩組基線可比。

2．2愈合情況

治療組完全愈合時間為(13．2±2．4)d，對照組為(16．7±1．5)d，兩組比較，差異有統計學意義(P＜0．01);觀察組完全溶痂時間較對照組明顯縮短(P＜0．05)，12d完全愈合率(P＜0．01)、15d完全愈合率(P＜0．05)均明顯高于對照組，差異有統計學意義。

2．3總評分情況

治療7d后，觀察組白細胞水平(P＜0．01)、滲出評分(P＜0．01)、總評分為中度(P＜0．05)等方面與對照組比較，差異有統計學意義，而在總評分為輕度和重度方面組間差異則無統計學意義(P＞0．05)。

2．4安全性評價治療過程中

觀察組4例出現瘙癢反應，2例輕微紅斑反應，對照組6例出現瘙癢反應，1例出現紅斑。兩組藥品不良反應比較，差異無統計學意義(P＞0．05)。治療前后檢測兩組血常規，心、肝、腎功能無明顯改變。

3討論

燒傷后病情的復雜變化皆因燒傷創面的變化引起并隨創面修復而告終，因此，正確處理創面是燒傷治療成敗的關鍵。修復創面的細胞包括表皮細胞、成纖維細胞和內皮細胞。機體受到創傷后，創緣的成纖維細胞和內皮細胞增殖、分化，同時遷移到創面;成纖維細胞分泌膠原，形成組織支架;內皮細胞形成新生血管，它們共同組成了修復真皮組織的肉芽充填傷口，最終由表皮細胞爬行覆蓋創面肉芽，共同完成創面愈合。細胞外基質包括糖蛋白、蛋白多糖和膠原，主要由成纖維細胞產生，具有調節修復細胞生長、增殖、分化和遷移等功能。研究顯示成纖維細胞生長因子具有可促進內皮細胞分化形成血管，促進成纖維細胞的增殖，促進肉芽組織生長的作用，促進創傷創面糖蛋白、蛋白多糖、膠原纖維的合成，因此，成纖維細胞生長因子是機體創面愈合不可缺少的多肽。目前成纖維細胞生長因子已經通過基因工程產業化，主要分為二類，一類是rh-aFGF，一類是rh-bFGF。而rh-aFGF作為第三代成纖維細胞生長因子，相比于rh-bFGF的促愈合作用更強，平均相比于縮短約3d。因此rh-aFGF可能是目前最適合用于燒傷創面的修復的藥物之一。

4總結

本研究證實，觀察組通過采用rh-aFGF進行創面修復，可縮短完全愈合時間和溶痂時間，治療組12d、15d的愈合率均較rh-bFGF更高，說明rh-aFGF對創面的愈合作用由于rh-bFGF，這可能與創面損傷后呈酸性環境，而rh-aFGF等電點偏酸性，因此能更好、更快地與破損創緣結合進而發揮療效有關。另外，rh-aFGF在白細胞水平和滲出評分方面優勢明顯，這與rh-aFGF可顯著促進創面蛋白質、糖蛋白、蛋白多糖的合成，增加創面營養狀態，提高創面的免疫力，rh-aFGF呈酸性不利于細菌生長有關，同時rh-aFGF溶媒由甘露醇、白蛋白、氨丁三醇等物質組成，具有一定的抑制細菌生長及增殖作用，因此rh-aFGF可減輕感染程度。因此本研究結論為，rh-aFGF具有顯著的促進創面愈合、加速溶痂的作用，降低白細胞水平和滲出，并顯著優于rh-bFGF，是燒傷創面修復藥物中最佳的成纖維細胞生長因子之一。但本研究結果雖然說明了rh-aFGF在促進創面愈合，控制感染的效果等方面優于rh-bFGF，但依然需要謹慎對待，本研究采用的是隨機對照組試驗，并不是自身對照試驗，人的個體化差異在創面愈合中扮演了極為重要的角色，另外病例入選時，燒傷面積的或大或小，也是影響療效評價的關鍵因素。因此應該進一步開展大樣本量、更嚴格入選標準的盲法自身對照臨床研究，以證明rh-aFGF與rh-bFGF療效差異。

作者：柴家科孫永華夏照帆廖鎮江陳華德申傳安肖仕初王志勇胡曉華單位：解放軍304醫院燒傷整形科北京積水潭醫院燒傷科上海第二軍醫大學附屬上海長海醫院燒傷外科上海交通大學附屬上海瑞金醫院燒傷科南方醫科大學附屬廣東省人民醫院燒傷外科