GABAA受體調控與相關疾病用藥現狀

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本文作者：房芳芳1張惠云2作者單位：1.山東中醫藥大學2.山東省中醫藥基礎研究重點實驗室

γ-氨基丁酸(GABA)是中樞神經系統中介導抑制性突觸傳遞的重要的神經遞質，通過作用于膜結合受體產生神經元的抑制作用，大腦中有20%～50%的中樞突觸以GABA作為遞質，主要通過3種受體亞型(gabaa、GABAB和GABAC)介導生理效應，其中GABAA受體是GABA受體中占主導地位的亞型，可介導GABA的大部分功能。

1亞基和結合位點

GABAA受體是由GABA識別位點，苯二氮艸卓識別位點和氯離子通道三部分組成的大分子蛋白質復合物，屬配體門控型離子通道超家族。目前所識別出的組成GABAA受體亞基種類有8個亞基族的23種單體(α1-6、β1-6、γ1-4、δ、ε、ρ1-3、θ、π)［1］，哺乳動物大腦中GABAA受體主要含有3種亞基(α、β、γ)，一般以2∶1∶1的狀態結合。GABAA受體最重要的結合位點是GABA，此外，還有變構劑結合位點，目前發現比較重要［2］的有:苯二氮艸卓位點、巴比妥類位點、神經類固醇位點、麻醉藥位點、乙醇位點、激動劑(如荷包牡丹堿)位點和印防己毒素位點。其中印防己毒素和氯離子通道結合直接促進氯離子通道閉塞，其他大部分調控劑的結合則依賴于不同亞基，如乙醇位點和苯二氮艸卓位點依賴于γ2亞基，巴比妥類則依賴于β亞基，同時能與其他位點發生相互作用。有些亞基不是結合位點，卻對藥物與受體的親和力以及受體的生理功能有重要調控作用。體外重組受體研究表明，亞基對于受體的生化、電生理學、藥理等方面的功能是必需的［3］，而且亞基組成決定了某種特異性的GABAA受體對個別激動劑、拮抗劑或調節物的敏感性。由此可見，一方面，亞基含量、種類及組合方式通過影響GABAA受體結合位點的敏感性改變受體功能;另一方面，則直接改變了具有特殊效能的受體亞基。

1．1苯二氮結合位點和相關亞基

與亞基類型相關的結合位點研究最成熟的是苯二氮艸卓類，75%的GABAA受體有苯二氮艸卓結合位點，已確認在α和γ2亞基的聯合處［4］。重組受體藥理學研究表明，α和γ亞基對表達的重組苯二氮艸卓受體配基的親和力影響最強。苯二氮艸卓類藥物與位點結合時，引起受體蛋白發生構象變化，促進GABAA與GABAA受體的結合而使氯離子通道開放的頻率增加，引發更多的氯離子內流，激發抑制作用［5］。多年來的研究發現，α亞基對苯二氮艸卓類的藥理活性有至關重要的作用。藥物的鎮靜效應是由GABAA受體α1亞單位介導的［6］。也有研究表明，α1亞單位可以誘發失眠，導致藥物依賴［7］，參與選擇性受體激動劑的抗驚厥作用，α1的突變還有可能導致人類特發性癲癇綜合征［8］。研究還發現增強海馬齒狀回GABAA受體α1亞單位的表達可阻止顳葉癲癇模型的癲癇發作;α2，α3亞單位與抗焦慮［9］、抗驚厥、肌松作用有關;含量較少的α5單位可以參與海馬區的生理活動，介導海馬CAl區錐體神經元的緊張性抑制［10］，可能與認知和記憶過程有關。藥物研究方面，依賴于受體亞型的GABAA受體部分激動劑成為近年來的研究熱點，如對α2、α3有高親和力而對α1有拮抗作用的TPA023和TPA023B，作為抗焦慮藥消除了鎮靜的不良反應［11］;對β1、β2有高親和力而對β3拮抗的纈草提取物纈草烯酸有很好的抗焦慮作用又沒有運動失調的不良反應［12］;含α5受體的選擇性反激活劑可能為癡呆癥的治療提供一個有效的途徑。

1．2神經甾體結合位點和相關亞基

神經甾體是GABAA的主要內源性調節劑［13］，指存在于中樞和外周神經系統，不需依賴內分泌腺體的甾體激素，包括孕烯醇酮、孕酮、別孕烯醇酮、脫氫表雄酮等;由膽固醇或其前體在相應酶的作用下在神經系統內合成，既可通過與GABAA受體的結合，又能通過影響對GABA的攝取而協調神經元的興奮和抑制活動。神經甾體直接作用于GABAA受體亞基上TM4(跨膜束)與羧基端之間的區域或者間接調節GABAA受體來發揮作用［14］，其具體的結合位點還不清楚，但是神經甾體結合在α1β2γ2型受體上，α亞基在神經甾體發揮作用的過程中起了關鍵作用［15］。大量實驗證明，γ亞基也可以影響神經甾體與GABAA的親和力［16］。此外，神經甾體對含有δ亞基的GABAA受體尤其敏感，δ亞基并不是神經甾體的結合位點，但是可以增強神經甾體與受體結合后的活性，δ亞基與癲癇密切相關，對苯二氮艸卓類不敏感。在對癲癇的深入研究中發現患者突觸外GABAA受體δ亞基表達下降，癲癇誘導突觸外GABAA受體δ亞基的分布與表達的變化，且與癲癇的耐藥性相關［17］。缺乏編碼GABAAGABAA受體δ亞基的基因，近80%有癲癇發作，情緒不易控制，暴躁，有些則易出現自閉的表現［18］。齊江華等［19］通過丘腦底核腦深部電刺激治療可上調突觸外GABA受體δ亞基表達這一途徑來實現其對癲癇的抑制作用，提示突觸外GABAA受體δ亞基在癲癇發病與治療研究中頗有潛力。神經甾體可以與大多數種類的GABAA受體結合。Reddy等［20］證實了脫氫表雄酮、孕酮及其代謝物可通過基因機制調節GABAA受體亞基的表達，從而影響神經遞質，說明神經甾體和亞基存在反饋調控，GABAA受體亞基的重構研究可以為神經甾體提供更有效的作用靶點。另外，神經甾體對亞基的限制少，較苯二氮艸卓類(與含γ2又沒有α4、α6的GABAA受體結合)應用范圍更加廣闊。傳統用藥主要用于焦慮［21］、抑郁［22］、癲癇［23］、驚厥［24］和局麻［25］等多種精神類疾病，近來對它在神經保護、營養和損傷后修復等方面的研究逐漸增多。已發現脫氫表雄酮和硫酸脫氫表雄酮能夠對抗缺血性腦損傷，有增強記憶的作用［26］。對嗎啡成癮性的研究中也發現了脫氫表雄酮的參與。孕酮對腦外傷的神經元有保護作用，可以明顯減輕腦外傷大鼠的學習記憶損害［27］，作用機制與巴比妥鹽相似，通過增加氯離子內流，增強GABA的抑制作用。目前，研究發現孕烯醇酮和別孕烯醇酮等其他多種神經甾體類對神經系統的保護作用，至于神經甾體類與GABAA受體相互作用的分子機制還有待深入研究。

1．3巴比妥類結合位點和相關亞基

巴比妥類能促進GABA與GABAA受體的親和力，減少GABA自其受體上的分解，直接延長GABAA受體氯離子通道開放時間，在沒有GABA的情況下，可直接激活氯離子通道。巴比妥類與GABAA受體β亞基有親和性［28］。也有研究發現ε亞基通過副交感神經系統影響GABAA受體對麻醉劑的敏感程度［29］。

2轉運和代謝的調控

2．1GABA的合成和轉運調節

谷氨酸脫羧酶(GAD)是GABA合成的限速酶，含有GAD65與GAD67兩種亞型，直接影響腦中GABA的濃度。癲癇和焦慮患者的杏仁核中往往伴隨著GAD65、GAD67的過量表達［30］。Tasan等［31］從分子水平上證實了GAD65、GAD67含量和比率異常時GABA的mRNA、GABAA受體的亞基組成比例都有變化，GAD65、GAD67的改變很有可能是一種內源性抗焦慮、抗癲癇機制。突觸間隙中的GABA可通過突觸前膜，神經膠質細胞膜或囊泡膜上的GABA轉運體(GAT)的攝取，使其在突觸間隙中的濃度降低，從而減少或終止GABA能的抑制性突觸傳遞。GAT包括4種亞型［32］:GAT-1、GAT-2、GAT-3和GAT-4;分別對應于人類的4種基因:SLC6A1、SLC6A13、SLC6A11和SLC6A12［33］。GAT-1在腦內的含量最高，分布非常廣泛［34］。在某些病理情況下［35］，如神經元高頻放電時期、細胞內外離子失衡、細胞膜去極化等，GABA轉運體GAT-1等可發生逆轉運，加強GABA的抑制作用，對癲癇的發作起積極的保護作用。應用抗驚厥藥氨己烯酸和加巴噴丁，能使GABA的逆轉運增加，GABA轉運體抑制劑在臨床上用于癲癇的治療，也用于抗驚厥和抗焦慮。焦慮癥患者SLC6A1基因發生變異，促進了GAT-1作為焦慮癥靶目標的研究［36］。近年來已開發出多種GABA轉運體抑制劑，目前使用的噻加賓、EF1502都有良好的療效。

2．2GABAA受體的轉運、內吞和降解調節

GABAA受體是膜受體，被轉運到高爾基體，分裝入囊泡轉運至質膜才能發揮效能，一些受體相關蛋白在GABAA受體的轉運過程中發揮了重要的調控作用。其中，GABAA受體相關蛋白、N-乙基馬來酰亞胺敏感因子促進GABAA受體導向質膜的轉運，GDP/GTP交換因子2促進高爾基體到囊泡的分裝，GABAA受體相互作用因子則可以通過調節GABAA受體轉運、GABAA受體的磷酸化和GABAA受體的細胞內攝作用等三個不同的機制來調控GABAA受體的功能，并且起著中心作用［37］。內吞和降解是GABAA受體失活的過程，研究表明GABAA受體的內吞依賴β2受體，而β2受體磷酸化可以影響內吞作用［38］。另外，GABAA受體相關蛋白HTP1的研究是近年的熱點，推測它具有抑制降解的活性，其具體機制還有待于進一步探討。

3下丘腦-垂體-腎上腺軸功能與GABAA

下丘腦-垂-腎上腺(HPA)軸是人體非常重要的內分泌軸，受血漿皮質醇濃度的影響，皮質醇通過激活糖皮質受體GR和鹽皮質受體MR發揮作用，海馬糖皮質激素受體密度最高，是HPA軸反饋調節的高位中樞。精神類疾病同時伴隨著HPA軸的功能異常和GABAA受體的激動失調。在調整GABAA受體治療抑郁的過程中發現了HPA軸功能不同程度的改變，GABAA受體功能異常導致HPA軸功能亢進［39］。GABAA受體的激動劑可以抑制皮質醇的分泌，GABAA受體的拮抗劑可以提高HPA軸功能，減少酗酒［40］。同樣，HPA軸也可以通過皮質醇的分泌對GABAA受體反向調控，如急性應激抑郁模型HPA軸亢進引發的糖皮質激素過量增高是海馬功能受損的主要原因，同時也伴隨著谷氨酸/GABA比值的升高和GABAA受體的功能抑制，影響學習和記憶［41］。這暗示了HPA軸功能的改變可能會影響GABAA受體的表達。目前抗糖皮質激素在抗抑郁和抗焦慮中表現出良好的療效。研究也已經證實，地黃等［42］多種具有內分泌調控作用的中藥同樣具有抗抑郁和抗焦慮的作用，而且發現了GABAA受體的介導。另外，對二氫去氧皮質酮抗焦慮機制的研究也提示HPA軸可以通過對神經甾體間接調控調節GABAA受體活性［44］。

4小結

近年來對GABAA受體的關注越來越多，亞基的研究在分子水平和基因水平上逐步細化，利于尋找高效能，高靶向性的調控手段。苯二氮艸卓完全激動劑的不良反應比較嚴重，在臨床應用方面一直有諸多限制，高靶向性的部分選擇性受體激動劑不僅消除了大部分的不良反應，而且表現出并不減弱甚至高于完全激動劑的效能。神經甾體較苯二氮艸卓有更廣闊的應用空間，不僅對各種神經精神性疾病有治療作用，還表現出了對大腦各種損傷的保護效能，其具體的機制還不清楚，猜測與其對亞基類型的限制較少有關，應作為以后研究的重點。此外，HPA軸與GABAA受體之間的相互作用提示，對內分泌的調控也可以影響神經遞質的傳導，為抗焦慮藥物的研究提供了新的思路。