GAL對神經保護的研究現況
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本文作者：隋玉梅方彭華李健馬銀屏史明儀作者單位：揚州大學醫學院
甘丙肽（galanin，GAL）是由29～30個氨基酸組成的神經肽，其N端和C端分別為甘氨酸和丙氨酸殘基。GAL廣泛分布于中樞和外周神經系統，參與調節攝食、痛覺、內分泌、神經保護、學習與記憶、性與生殖等多種生物學功能，尤其與阿爾茨海默病（AD）發病機制、神經元發育和再生及神經損傷引起的痛覺敏感性密切相關［1］；GAL還對神經細胞起保護作用［2］。本文對GAL對神經系統的保護做一個簡要綜述。
1GAL亞型受體
GAL有GalR1～3共3種亞型受體，在中樞和外周組織均有不同程度的表達。GalR1mRNA表達于中樞的所有區域，在杏仁核、下丘腦、脊髓和背根神經節（DRG）中表達較高［3］；GalR2mRNA在海馬、下丘腦、皮質、杏仁核、DRG、嗅覺器官、乳頭體、小腦、垂體前葉、肺和腎中有較高表達；GalR3mRNA在海馬、下丘腦、肺、腎和肝有較高表達，而在皮質、杏仁核、脊髓、DRG、垂體前葉、大小腸和脾中表達較低。激活GalR1和GalR3可活化偶聯的Gi／o蛋白，從而激活百日咳毒素敏感的內向整流K＋通道。GalR2通過與多種類型的G蛋白偶聯，發揮信號傳遞作用［4］。
2GAL對中樞神經系統的保護
2．1GAL對中樞神經系統的生理性保護作用
GAL可以促進中樞神經細胞增殖與分化。GAL基因敲除小鼠的DRG細胞比野生型減少約15％；GAL基因敲除小鼠神經損傷后再生緩慢，體外培養中突起生長滯后［5］。小鼠胚胎骨髓間質干細胞中有較豐富的GAL及其受體，其作用與促進骨髓間質細胞遷移有關。Louridas等［6］將骨髓間質干細胞移植到GAL轉基因小鼠體內，骨髓間質細胞遷移顯著增加。海馬齒狀回是腦內新生神經前體細胞向嗅腦方向遷移的結構，該區域有較豐富的GAL及其受體。給予GAL可顯著提高離體海馬神經細胞的存活和生長［7，8］。Cui等［9］體外培養人原代神經元，不同損傷后給予GAL可顯著減少細胞內淀粉酶毒性，保護神經元。GALR1和GALR2的特異性激動劑ar－m981對海馬細胞有顯著保護作用。通過β淀粉酶處理神經細胞后，促使蛋白激酶C（PKC）和絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶Akt磷酸水平降低，加速細胞死亡。給予GAL或GALR2的激動劑AR－M1896，由β淀粉酶引起的PKC和Akt的磷酸化水平改變被逆轉，細胞死亡率顯著下降，活力增強；在GALR2突變的海馬細胞給予GAL時，未出現顯著變化；提示GAL保護中樞神經細胞的存活是由GALR2介導完成［9］。GAL存在于成年和未成年的大鼠腦內細胞再生的區域，如室旁核和齒狀回，提示GAL對神經細胞的增殖、遷移及營養有一定作用。Shen等［10］研究顯示，當生理激活或產后發育的皮質少突膠質前體細胞（OPCs）受到生理刺激或損傷時，GAL的表達量在上述區域都有短暫但極其強烈的增加。
2．2病理狀態下GAL對中樞神經系統的保護作用
中樞神經系損傷后可引起多種疾病，如短暫性腦缺血發作、神經性疼痛和AD等。AD患者的基底前腦中有大量膽堿神經元，這些神經元中GAL含量明顯增高［11］。GAL可保護基底前腦膽堿神經元，延緩AD癥狀的出現。AD患者腦內GALmRNA顯著下降，比含有GALmRNA的神經元能夠更顯著地增加促細胞死亡因子的轉錄［12］。另外，GAL受體在海馬背部、腹部及其中間部的表達量和類型有差別。在海馬的背部和腹部顯微注射GAL會使大鼠的學習和記憶能力下降，而在海馬的中間部分顯微注射GAL，可改善大鼠的空間認知能力［13］。所以推測GAL對受損的中部海馬區域有保護作用。β－淀粉酶大量堆積能夠導致AD［14］，GAL能夠抑制β－淀粉酶引起的神經細胞的損傷。Pirondi等［15］發現，GAL及其激動劑GAL2－11可通過抑制凋亡蛋白酶3的表達來減少被β－淀粉酶毒害的SN59膽堿能細胞株的死亡，保護黑質細胞。Cheng等［16］在AD大、小鼠離體海馬細胞進行上述實驗，發現GAL可抑制海馬中的p53、Bax和caspase－3的活性，保護AD患者的海馬區。以上研究表明，利用GAL受體分布及類型的特異性，可有選擇性地治療AD。短暫性腦缺血發作是由急性局限性的血流暫時中斷所致的神經功能障礙。5min短暫性腦缺血后，沙鼠海馬CA1區的GAL及其受體表達量均明顯增加。48h后，CA1區小膠質細胞數量和細胞內GAL都增加明顯［17］。小膠質細胞迅速活化、增殖，發揮吞噬效應；同時通過自分泌抑制自身免疫應答和活化反應程度，減輕炎癥反應，促進神經元的存活；此外，GAL開放K＋通道使K＋大量外流，抑制興奮性突觸后電位，使CA1區的錐體細胞超極化，延緩神經細胞的死亡［18］。GAL對損傷后的神經細胞有營養作用。多發性硬化和自發性免疫腦脊髓炎模型鼠的GAL表達量明顯升高［19］。GalR2基因敲除的自發性免疫腦脊髓炎小鼠，在GAL表達過量的情況下病情仍然有所加重。推測GAL對炎癥的保護主要是通過GalR2實現［20］。離體海馬神經細胞在過氧化氫損傷后加用GAL可以顯著提高細胞存活率［21］，其機制是GAL抑制CA1區錐體細胞的興奮性突觸后電位，抑制海馬細胞興奮性氨基酸的釋放［22］。
3GAL對周圍神經系統的保護
GAL在周圍神經受損傷后明顯增加。慢性損傷7d后，DRG中GAL表達明顯增高［23］。結扎坐骨神經或切割GAL過表達轉基因小鼠的坐骨神經后，脊髓GAL樣免疫反應細胞數量增加，脊髓背角灰質GAL水平也急劇增加。該作用可能是通過GalR2介導的［24］。GAL可促進成年小鼠感覺神經元再生。研究發現只有給予GALR2的激動劑才能促進感覺神經元再生，提示該作用通過GALR2來完成的。PKC的抑制劑可抑制GAL的作用，推測GALR2是通過PKC途徑來完成對感覺神經元的保護作用［25］。GAL對神經性疼痛有一定保護作用。GAL可提高C類神經纖維的閾值，減少感覺神經的脊髓傳入；GAL還有類強力霉素作用，可明顯減緩疼痛。GAL過表達小鼠比野生型小鼠的傷害性疼痛持續時間明顯縮短，且恢復較快［26］。將GAL過表達的星形膠質細胞移植到蛛網膜后能明顯抑制神經性疼痛，此改變可被GAL拮抗劑M35所抑制［27］。低劑量內源性GAL對隱神經損傷引起的傷害性疼痛有增強作用，高劑量GAL卻有抑制作用［28］；在大、小鼠的隱神經損傷模型中給予外源性GAL也得到上述結論。給予GALR2的特異性激動劑證明外周疼痛的抑制作用是通過活化GALR2，提高傳入神經纖維的閾值來完成的［24］。Shi等［29］給大鼠腦內注射GAL可以減緩疼痛，并且利用PKC的抑制劑證明這種保護作用是通過PKC途徑來完成的。Perel等［30］將GalR2受體基因導入成神經細胞瘤中，100nmol／LGAL在四環素調節系統的協同作用下可顯著抑制成鞘細胞的增殖，誘導經GalR2介導的瘤細胞程序性死亡。說明GAL對神經腫瘤也有一定的抑制作用。
綜上所述，GAL對神經細胞生長、發育、分化及功能發揮有一定的促進作用。受損區域GAL表達的增加，可減輕應激反應，起保護和修復作用。GAL不同受體激動劑或拮抗劑，可用于相應神經性疾病的治療和預防，具體作用和機制有待探討。
