新藥臨床試驗原理

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選擇性

臨床試驗一般是以到某醫院就診的住院患者為對象，有時甚至僅限于作過特殊檢查者。這些對象往往有高度的選擇性。也就是說，他們和沒來該院就診、未曾住院、未作過特殊檢查的患者比較起來，在病情、社會、生理、心理、生活條件等方面，可能會有很大的不同。有些重癥急性病例在沒來得及住院之前已經去世，而一些輕癥病例因不夠住院條件而被排斥在外，發病的時間、地點與社會經濟條件等，均影響著不同類型患者的就診率、住院率、受檢率。換言之，試驗對象的代表性有問題。這種偏性稱為選擇性偏性。

Berkson于1946年指出，在病例對照研究中，如果被研究的因素為陽性（即暴露于該因素）的病例的就診率較非暴露者為高，便會造成研究組的暴露率高于對照組的假象，進而使得對該因素的效應的估計值偏高。為了闡明這一見解的實際意義，Roberts等進行了一次包括住院情況在內的，以家庭為單位的抽樣調查。這種調查使他們有可能將最近半年住過院者的某種優勢比（OR）和一般居民進行比較，結果發現選擇性偏性不但可以使優勢比明顯地夸大，而且它有時也能使優勢比明顯地縮小，見下表。表1住院者之優勢比例高實例------------------------------------------一般居民住過院者疲勞感-----------------------有無有無------------------------------------------代謝病有13136121無1272？50827208------------------------------------------優勢比1.890.37------------------------------------------

據調查，在中華醫學會主辦的14種臨床醫學和基礎醫學雜志發表的155篇論文中，沒有選擇性偏倚的17篇（11.0%）；材料雖有選擇性，但組間可比性尚好的47篇（30.3%）；有明顯的選擇性偏倚的91篇（58.7%）。

由于不同的醫院有不同的選擇性，所以主張在多個醫院同時進行同一種臨床試驗。

與歷史資料對比

用以往的記錄（病歷）作為對照，稱為歷史對照。由于許多條件都可能隨著時間的推移而改變，而且改變的程度很難準確估計。特別是病原體的致病力、診斷水平、營養條件、護理技術、服務態度、患者的文化衛生知識和對醫囑的依從性等，無不隨著時間改變。我們可以籠統地說：平均壽命比過去延長了，癌癥的治愈率比過去提高了；但不能確切地回答究竟是什么原因引起了這種變化，或指出某種措施對這種變化究竟起了多大作用，即它的貢獻率是多少。

由于上述原因，不少統計學家對歷史對照持否定態度，認為它是帶來偏性的一種常見的原因。然而，臨床試驗的復雜性使得隨機對照試驗常常難以實現，贊成與反對者的爭論持續了數十年。事實上，1975年美國國立衛生研究院資助的755項稱為“臨床試驗"的項目中，只有373項（僅一半）是隨機化試驗。近一二十年爭論似乎又多了起來。主張采用歷史對照者的理由歸納起來主要有兩方面：一是倫理問題；再是統計方法與軟件的高度發展，使得我們已有可能將許多不平衡的因素作為協變量來處理或運用多元分析的方法去排除混雜因子的干擾。相反的理由是：多元分析的數學模型未必常能符合其應用對象的實際，何況是用于設計不良的非隨機樣本，往往變成數學游戲；即使模型可用，重要的變量未必都已包含在現有的原始數據里。見下表2。表2歷史對照（A）與同期對照（B）的不同結果----------------------------------------------------------------AB協變量---------------------------------------------------回歸系數標準誤差Z值回歸系數標準誤差Z值----------------------------------------------------------------處方D-0.210.290.72-0.580.272.15淋巴結0.580.311.870.880.283.14瘤重-0.100.450.220.160.430.37年齡0.440.391.130.270.370.73----------------------------------------------------------------

試驗分2次在不同的時期進行，主要目的是比較處方D與處方C的療效，同時也比較了歷史對照與同期對照的結果。患者是3組Wilms腫瘤患者：接受處方D的177例與前一時期用處方C的142例比較（歷史對照），再與同一時期用處方C的179例進行比較（同期對照）。反應變量是無轉移生存率。其他變量還有淋巴結是否陽性，瘤重是否＞250g，年齡是否＞2等。從表2可以看出：歷史對照提示處方D無顯著效應；而同期對照則顯示效應有顯著性。所用的數學模型為相對危險回歸模型：dj（t;X）=doj（t）exp（bixi）

其中X為解釋變量的矢量，Xi為其分量。

顯然歷史對照對于判斷新藥療效來說，不應是首選的方法。但它在醫學研究中的作用還不能全盤否定，對它的研究、利用和發展仍舊是生物統計學的重要課題。

摘自《中國新藥雜志》〔2000，9（1）：19～20〕