腦血管病血管新生

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【關(guān)鍵詞】缺血性腦血管病；血管新生；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；中醫(yī)

缺血性腦血管病(ischemiccerebrovasculardisease，ICVD)遺留的神經(jīng)功能障礙一直是困擾人類醫(yī)學(xué)的難題。最近的研究表明，腦缺血后神經(jīng)元的修復(fù)不僅與營(yíng)養(yǎng)因子、生長(zhǎng)相關(guān)因子表達(dá)等有關(guān)，還取決于缺血區(qū)血管新生（angiogenesis，AG）營(yíng)造的微環(huán)境[1]。AG是缺血區(qū)組織的抗損傷和神經(jīng)元修復(fù)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，缺血性腦血管病治療后AG可以促進(jìn)中樞神經(jīng)的再生[2]330[3]，并受AG相關(guān)因子的調(diào)控[4]。近年來，中醫(yī)藥對(duì)AG的研究逐漸展開，中醫(yī)的“生脈”法、活血化瘀法、電針療法等能促進(jìn)缺血周圍區(qū)的AG，從而挽救腦缺血半暗區(qū)瀕死的周圍組織細(xì)胞，減少后遺癥?，F(xiàn)將近些年來缺血性腦血管病AG的中西醫(yī)研究概述如下。

1腦缺血后AG相關(guān)因子的表達(dá)及調(diào)控機(jī)制

AG的概念首先由Hockel等于1993年提出。AG是指先前已經(jīng)存在于組織的成熟血管內(nèi)皮細(xì)胞通過增殖和游走以發(fā)芽或者嵌入的方式形成新的子代血管的過程。AG是從內(nèi)皮細(xì)胞（EC）受到刺激增殖游走開始的，其EC來源于已存在的微血管內(nèi)皮細(xì)胞。在正常成人，EC和血管平滑肌不進(jìn)行有絲分裂，但在生長(zhǎng)發(fā)育、缺血缺氧、炎癥及其他應(yīng)激情況下，可以發(fā)生游走和分裂，從而啟動(dòng)AG的一系列過程[3]6-18。

1．1血管生成生長(zhǎng)與抑制因子

研究發(fā)現(xiàn)，在正常生理狀態(tài)下，機(jī)體內(nèi)的血管一經(jīng)新生即保持高度的穩(wěn)定性，受到許多具有正負(fù)向調(diào)節(jié)性質(zhì)的關(guān)鍵分子（keymolecule）即血管生長(zhǎng)因子和抑制血管生長(zhǎng)因子的調(diào)控[5]。血管生成生長(zhǎng)相關(guān)因子參與AG的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并起決定作用。目前已發(fā)現(xiàn)300多種AG誘導(dǎo)因子，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）、促血管生成素-1（angiopoietin，Ang-1）等促血管生長(zhǎng)因子和血管增生抑制因子如血管新生抑制素、內(nèi)皮細(xì)胞抑制素、組織金屬蛋白酶抑制劑、血栓反應(yīng)素-1，2(thrombospodin-1&2，TSP-1&2)、血小板因子-4(PF-4)等。其中VEGF、Ang-1、TSP-1和TSP-2與AG密切相關(guān)。VEGF是一種內(nèi)皮細(xì)胞特異性有絲分裂原和活體AG誘導(dǎo)者，是迄今為止唯一被證明對(duì)血管形成起關(guān)鍵和特異性作用的生長(zhǎng)因子[6],在成體組織中，它能通過在血管內(nèi)皮細(xì)胞上的2個(gè)酪氨酸激酶受體（Flt-1，KDR/Flk）結(jié)合啟動(dòng)AG中最初始的出芽過程，形成未成熟的血管；Flt-1可控制細(xì)胞的適度增殖和有組織地組合；KDR/Flk則啟動(dòng)細(xì)胞的增殖；Ang-1可通過與其同樣在血管內(nèi)皮細(xì)胞上特異性表達(dá)的酪氨酸激酶受體Tie2/Tek結(jié)合，參與新生血管的穩(wěn)定、成熟和重構(gòu)；TSP-1和TSP-2則與其在血管內(nèi)皮細(xì)胞上的受體CD36結(jié)合，通過抑制細(xì)胞遷移和誘導(dǎo)凋亡以實(shí)現(xiàn)其血管增生的抑制作用[2]331。

1．2細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)

細(xì)胞外基質(zhì)(extracellularmatrix，ECM)是調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞生物學(xué)功能的微環(huán)境。ECM和內(nèi)皮細(xì)胞特異性的生長(zhǎng)因子相互作用,調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的形狀和結(jié)構(gòu)，促進(jìn)增生。內(nèi)皮下基底膜的降解、BBB的破壞和血漿外滲是內(nèi)皮細(xì)胞遷移和新血管出芽的必要條件。許多血管因子參與了ECM成分的調(diào)節(jié),如VEGF增加血管滲透性，Ang21可抑制其作用?；|(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinase,MMPs)及其特異性內(nèi)源性的組織抑制劑TIMPs參與了所有ECM成分的調(diào)節(jié)。MMPs是一族鈣依賴性的蛋白水解酶，水解ECM[7]。它的作用可被TIMPs抑制。

MMPs還通過激活和釋放VEGF、bFGF、IGF21等影響血管新生。Romanic等用大鼠MCAO模型研究發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)金屬蛋白酶29(MMP29)在MACO后12h開始增加，24h達(dá)到高峰。MMP29的染色主要存在缺血中心區(qū)和周圍的內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞中。MMP22表達(dá)的時(shí)間性同MMP29接近。在MACO前1h靜脈內(nèi)注射MMP29的單克隆抗體可使梗死體積縮小30%[8]30-31。

1．3AG的調(diào)控機(jī)制

AG機(jī)制在腦缺血后立即啟動(dòng)。許多血管生成生長(zhǎng)因子在缺血后1h即開始表達(dá)增加,TSP同時(shí)增加，1d后與對(duì)照組相比,TSP下降到較低的水平[2]331。這表明缺血后經(jīng)歷一個(gè)從血管保護(hù)到血管新生的轉(zhuǎn)換過程。腦缺血后許多分子相互和諧的作用有助于腦缺血后的血管新生。缺氧通過誘導(dǎo)缺血區(qū)周圍的血管新生來代償局部血供不足。缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)在介導(dǎo)缺氧與血管新生的信號(hào)傳遞中起關(guān)鍵性的作用,缺氧細(xì)胞通過激活HIF誘導(dǎo)VEGF等基因的表達(dá)。提示缺氧-HIF-VEGF/VEGFR系統(tǒng)-血管新生可能是主要的調(diào)節(jié)通路[9]。研究顯示，血管內(nèi)皮系統(tǒng)、血管外基質(zhì)、蛋白水解酶系統(tǒng)、血管生成生長(zhǎng)因子以及血流的剪切應(yīng)力等因素參與了血管的生成。內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和管腔形成不但與促進(jìn)抗血管生成因子有關(guān)，而且也受到基質(zhì)降解蛋白酶和細(xì)胞間基質(zhì)等因素的調(diào)節(jié)。

2中醫(yī)藥對(duì)缺血性腦血管病AG的影響

2．1中藥

AG屬于中醫(yī)學(xué)“生脈”的范疇?！吧}”應(yīng)該涵蓋3方面的含義：一是血管管腔增粗；二是處于關(guān)閉狀態(tài)的血管出現(xiàn)再通現(xiàn)象；三是生成新的血管。中醫(yī)認(rèn)為，脈的柔韌、舒縮、生成以及血液的暢行與五臟的功能均有關(guān)系，其中以腎氣為本，并依賴后天水谷精氣的濡養(yǎng)。“氣血互根、脈為血之府”,“經(jīng)乃脈所有由之真路也，脈者，資使之腎間動(dòng)氣，資生胃中谷氣，貫出于十二經(jīng)脈”（《圖注八十一難經(jīng)辨真》），因此，調(diào)整五臟陰陽氣血，益氣通脈使之平衡協(xié)調(diào)，可促進(jìn)血脈之生成達(dá)到“生脈”功效，且益氣活血生脈也包含有“祛瘀生新”的含義，瘀血去,則新血及新脈生,生新脈又反過來促進(jìn)瘀血祛除。

梅愛農(nóng)等[8]32-33觀察中成藥通心絡(luò)膠囊干預(yù)大鼠腦梗死皮層AG與神經(jīng)元凋亡的影響，結(jié)果顯示：通心絡(luò)干預(yù)組缺血皮質(zhì)血管密度和VEGF陽性細(xì)胞數(shù)量均較對(duì)照組為高(P<0.01)；Wsternblot顯示通心絡(luò)組大鼠缺血側(cè)與對(duì)側(cè)皮層caspase-3含量較對(duì)照組明顯降低,提示通心絡(luò)膠囊可促進(jìn)腦梗死大鼠腦皮質(zhì)AG和保護(hù)皮層神經(jīng)元。廖維靖等[9-10]用免疫組織化學(xué)方法觀察當(dāng)歸多糖對(duì)大鼠MCAO短暫缺血性腦損傷后Ang-1和Ang-2表達(dá)的影響。結(jié)果表明，當(dāng)歸多糖治療組梗死灶周圍Ang-2蛋白表達(dá)水平比對(duì)照組相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)明顯增強(qiáng)(P<0.05)。還觀察了當(dāng)歸在MCAO缺血損傷再灌注后3、6、12h，1、3、7d不同時(shí)間點(diǎn)對(duì)VEGF和層粘連蛋白表達(dá)的影響，結(jié)果顯示當(dāng)歸組除再灌注后3h外各個(gè)相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)VEGF蛋白表達(dá)明顯增加，當(dāng)歸組層粘連蛋白在缺血再灌后3、7d時(shí)較假手術(shù)組明顯增多(P<0.05)。提示當(dāng)歸促進(jìn)缺血性腦損傷后血管生成。周琴等[11]用異硫氰酸熒光素(FITC)標(biāo)記的右旋糖苷標(biāo)記血漿,激光掃描共聚焦顯微鏡下觀察阿魏酸鈉（川芎素）對(duì)大鼠局灶性腦缺血再灌注腦血管形態(tài)和腦微血管直徑的變化。結(jié)果顯示，阿魏酸鈉組在術(shù)后2、7、14d的神經(jīng)功能恢復(fù)均優(yōu)于對(duì)照組。術(shù)后7d，治療組腦血漿灌注量明顯高于對(duì)照組,直徑<3μm的血管約占47%,新生血管增多。提示中藥提取物阿魏酸鈉能促進(jìn)腦缺血后神經(jīng)功能的恢復(fù)，其機(jī)制可能與促進(jìn)血管生成的作用有關(guān)。中藥復(fù)健片可顯著增加MCAO大鼠腦內(nèi)bFGF、VEGF、PDGF的表達(dá)[12]。中藥（腦溢安）可上調(diào)腦內(nèi)與血管新生關(guān)系最為密切的VEGF表達(dá)，體外培養(yǎng)也發(fā)現(xiàn)中藥（腦溢安）可上調(diào)缺氧損傷的腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞VEGF基因的表達(dá)[13]。在易卒中型腎血管性高血壓大鼠(RHRSP)上，用線栓法復(fù)制一側(cè)腦缺血再灌注模型，觀察到中藥單體環(huán)維黃揚(yáng)星D能促進(jìn)腦缺血-復(fù)流神經(jīng)軸突和微血管的新生[14，15]。

2．2電針

傳統(tǒng)針刺療法具有“整體良性的調(diào)節(jié)”作用，對(duì)機(jī)體發(fā)揮多環(huán)節(jié)、多水平、多途徑的調(diào)節(jié)作用。針刺治療腦卒中后遺癥顯效是否與調(diào)控血管新生有關(guān)的認(rèn)識(shí)，正倍受關(guān)注。有研究表明，針刺可增加bFGF、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)[16]，促進(jìn)短暫性大腦中動(dòng)腦閉塞（MCAO）大鼠VEGF星狀膠質(zhì)細(xì)胞的表達(dá)和梗死大腦血管的形成，增強(qiáng)急性腦缺血大鼠梗死灶周圍VEGF、Flt-1的表達(dá)，減輕缺血后腦損傷，促進(jìn)腦功能的康復(fù)。電針對(duì)高血壓大鼠急性腦缺血損傷時(shí)神經(jīng)黏蛋白表達(dá)遞增有一定調(diào)控作用[17]?，F(xiàn)代研究表明，電針大椎、百會(huì)穴可改善腦血流量，阻止腦缺血后血流量的下降，從而保護(hù)缺血性腦神經(jīng)元的損傷，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子數(shù)量上升，增進(jìn)缺氧缺血模型的神經(jīng)修復(fù)功能，可使局灶性腦缺血大鼠腦組織神經(jīng)生長(zhǎng)因子免疫陽性表達(dá)在細(xì)胞數(shù)量上及強(qiáng)度上明顯遞增，從而阻止神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)環(huán)境。

3展望

缺血性腦血管病AG的中西醫(yī)研究是近些年來醫(yī)學(xué)的熱點(diǎn)。AG是機(jī)體在血管閉塞狀態(tài)下的病理生理性代償反應(yīng)，除受其激活因子和抑制因子的嚴(yán)密調(diào)控外，還受到內(nèi)皮細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)交互作用的影響。AG屬于中醫(yī)學(xué)“生脈”的范疇。在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，中醫(yī)的“生脈”法、活血化瘀法、電針等能促進(jìn)缺血周圍區(qū)的AG和中樞神經(jīng)功能的恢復(fù)。由于中醫(yī)藥對(duì)AG研究剛剛開始,因而對(duì)單個(gè)指標(biāo)研究較多，而對(duì)AG因子之間作用規(guī)律研究較少,應(yīng)從AG系統(tǒng)出發(fā),研究中醫(yī)藥促進(jìn)AG的作用環(huán)節(jié),以及這些環(huán)節(jié)相互作用規(guī)律。拓展中醫(yī)藥對(duì)AG的研究范圍，開展對(duì)中藥有效部位及有效單體的研究,以開發(fā)能促進(jìn)AIS的AG特效中藥。如果能用中醫(yī)理論深入闡述疾患與AG的關(guān)系，這將會(huì)從AG視角為缺血性腦血管病的中西醫(yī)結(jié)合研究和臨床治療與應(yīng)用開辟新的領(lǐng)域。

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