高膽固醇飲食引起鼠前列腺增大
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【摘要】目的觀察高膽固醇膳食對鼠前列腺及其各腺葉的，建立高膽固醇飲食致前列腺增大的動物模型，為進一步探討膳食結構與前列腺增生和前列腺癌發病的關系提供實驗模型。高膽固醇飲食喂養SD大鼠4個月，觀察飲食對前列腺總重量的變化和不同腺葉的變化。結果常規飲食組體重為535±75g，高膽固醇組為747±103g，兩組間體重變化差異有顯著性（P＜0.01），高膽固醇組大鼠前列腺重量明顯增加（1850±350mg），以腹側葉明顯(1120±230mg)，統計學處理差異有顯著性（P＜0.001）。結論高膽固醇飲食導致前列腺的體積和重量的增加，飲食結構與前列腺重量變化密切相關，提示高膽固醇飲食是前列腺疾病發生的高危因素。
【關鍵詞】膽固醇飲食大鼠前列腺膳食結構
Highcholesteroldietincreasedtheweightofratprostate
【Abstract】ObjectiveToexplorethepossibleeffectsofdietaryfatontheprostateofSDrats.Toprovideaanimalmodelthathighcholesteroldietincreasestheshapeandsizeofratprostate.MethodsAtotal48Sprague-Dawleyratswereusedinthisexperimentwith24onhighcholesteroldietandtheother24onlowcholesterolfatdietfed.feedingwerecarriedoutfor16weeksandstartedtheanimalswereat15daysofage.Thebodyweight，prostateweightandtheweightofdifferentlobeswereexamined.ResultsTheexperimentshowedthattheweightoftheprostatewasmuchmoreheavyinhighcholesteroldietgroup（1850±350mg）thanthatinlowcholesteroldietgroup(P＜0.001).Thebodyweightsignificantlyincreasedinhighcholesteroldietgroup(747±103g)comparedwiththatinlowcholesteroldietgroup(P＜0.01).biningtheepidemiologydata，thedietaryfatconsumptionisoneoftheimportantriskfactorthatpromotescarcinogenesisofprostatecancer.
【Keywords】cholesteroldietratprostatedietcontent
流行病學調查結果表明，長期以高脂肪為主的飲食結構和生活習慣對前列腺癌的高發病率起了主要的作用［1～3］。在歐美等國家和地區，居民的飲食習慣和飲食結構以高脂肪、紅色肉類和奶制品為主，而谷類、蔬菜等植物性食品的飲食消耗量相對較低，這些地區的前列腺癌的發病率處于高發水平；亞洲的膳食結構和生活習慣與此相反，前列腺癌的發病處于最低水平［4～6］。但隨著生活水平的提高和飲食結構的改變，在我國發達地區［7］，前列腺癌的發病已呈明顯上升趨勢，嚴重危害老年男性的健康和壽命。認為，前列腺癌的發生是長期進食高危膳食的結果，故盡早明確何種膳食成分是主要的危險因子，以便采取相應的預防措施，降低前列腺癌的發病率，是目前全球關注和急待解決的難題，但目前尚無可靠的動物模型。我們在多種實驗飲食飼養SD大鼠的基礎上，篩選出高脂類飲食導致前列腺增生的實驗模型（資料待發表），發現其中膽固醇是重要的危險因子，該實驗擬建立高膽固醇致前列腺體積和重量增加的動物模型，為探討飲食結構及其某些成分對前列腺的發病機制的提供實驗動物。
1材料與方法
1.1對象48只雄性Sprague-Dawley大鼠，鼠齡2周時隨機分為兩組：實驗組和對照組。每2只鼠隨機分為一籠喂養，動物房溫度為22±2℃，濕度為55±10%，光照時間為12h，夜為12h交替。
1.2實驗方法對照組給予基礎飲食，實驗組用高膽固醇飲食。基礎飲食中除了膽固醇成分外，其他成分基本相近。高膽固醇飲食為2%膽固醇大鼠飲食（ZeigerBrothers，Cat#55600300），通過稱重法確定食物的消費量，即每籠鼠所給的食物重量減去所剩食物的重量，并每籠每周消耗的熱卡量。
每只鼠每周稱體重1次，16周后檢查前列腺變化，戊巴比妥鈉麻醉下，動物仰臥固定于手術臺上，從恥骨聯合處向上做V形切口，切開腹壁全層，上翻腹壁，充分暴露盆腔內臟，首先仔細解剖膀胱和前列腺腹側葉，切斷其周圍的筋膜和與腹直肌的連接，將膀胱和精囊牽向一側，顯露腹葉和側葉的邊界，解剖腹葉和側葉至尿道后方與尿道交匯切斷并取出。將精囊和凝固腺牽向一側，暴露背側葉，先解剖背側葉與尿道的連接點，向上解剖兩個背側葉，完整取出背側葉（圖1）。立即測量前列腺各葉濕重。
圖1大鼠前列腺解剖及其分葉
SV：精囊，DD輸精管，VP：前列腺腹側葉，La：側葉。前列腺背側葉位于尿道后方。
A：喂養低膽固醇飲食后前列腺的形狀和大小，B：喂養高膽固醇飲食后前列腺的形狀和大小，C：腹部切開后暴露膀胱、前列腺腹側葉，D：解剖后的前列腺各葉
1.3統計學采用SPSS軟件包t檢驗進行實驗數據分析。
2結果
48只雄性SD大鼠，鼠齡第15天開始實驗飲食，每周測定體重，喂養4月后測定前列腺濕重及其各葉的濕重。與常規飲食組比較，高膽固醇組大鼠前列腺重量明顯增加（1850±350mg），以腹側葉明顯(1120±230mg)，統計學處理差異有顯著性（P＜0.001，圖2），前列腺背葉及側葉重量、體積也增加(P＜0.05，圖2)。常規飲食組體重為535±75g，高膽固醇組為747±103g，兩組間體重變化差異有顯著性（P＜0.01，圖3）。兩組間熱卡消耗無統計學意義（P＞0.05，圖4）。
圖2高膽固醇和低膽固醇飲食對前列腺的影響
Prostate：前列腺濕重，Ventral：腹側葉濕重，La&Do：側葉和背側葉濕重
圖3高膽固醇和低膽固醇飲食喂養后大鼠體重變化
圖4高膽固醇和低膽固醇飲食組能量消耗情況
3討論
膳食結構和相關的生活方式、基因調控或表達異常決定著前列腺發育和。體內易感基因的存在是前列腺癌發病的先天性因素，長期攝入高脂類飲食則是后天性重要因素。膽固醇是脂類中的重要的成分，其與健康的關系特別是對心血管系統的已有較多的，但是，膽固醇與前列腺癌的關系多為流行病學調查和臨床觀察，迄今為止，對膽固醇誘發前列腺癌的致病因子及其發生發展過程所知甚少。
膽固醇是動物性食品的主要成分，在人體內廣泛分布，具有許多不同的生物活性和功能，對維持生物膜的結構和完整性起著重要作用；另外，是合成膽汁和許多內分泌信號遞質的前體，也是許多生物化學的終產物，參與諸多信號傳遞蛋白和生物激素合成等生物過程，還是許多分子在細胞膜結合的位點。其生物功能對細胞周期、細胞生長和能動機制、激素、內分泌靶器官的調節、跨膜運轉均發揮重要作用，但若攝入量過高，則對機體造成危害。Swyer用組織學研究發現前列腺增生組織內膽固醇含量高，有報道前列腺疾病或惡變等情況下膽固醇含量增加［8，9］，可能與甲羥戊酸通路，特別是HMG-COA還原酶上調有關［10］。雄激素通過調節FarnesylDiphosphate合成增加膽固醇和其他脂類的積累，由此推測，降低循環中膽固醇水平會調節前列腺細胞增生或自身穩定性。
盡管對蛋白定位到細胞脂質體的機制了解甚少，但對位于細胞膜上的膽固醇和脂質體已有了較多的認識。脂質體主要有以下功能：細胞內運轉和分子的揀選、受體的下調和再利用、蛋白和脂類的靶向輸出等。位于小體的信號分子有許多類型，如內皮受體、凝血酶受體、多種生長因子受體、離子通道和泵、肌醇三磷酸受體、蛋白激酶C異構體［11，12］、T細胞受體［13］。前列腺組織含有豐富脂類成分--膽固醇，很可能與前列腺癌有潛在的聯系，其中脂質體可能是一個關鍵的作用平臺，在信號傳遞方面起重要作用。
位于細胞膜上的囊泡（Caveolin-1）與脂質體（libidraft）連接可能是與前列腺癌進展相關的潛在信號傳導位點，囊泡與雄激素受體也有直接關系，提示可能參與介導雄激素依賴性前列腺癌細胞的信號傳導。上述研究提示，脂質體通過隔室化信號蛋白調節前列腺癌細胞生長和細胞存活功能，這些隔室化信號蛋白涉及到一些激素應答或激素依賴性通路、類固醇受體［14］。類固醇激素受體的研究有助于明確這些信號傳導通路［15］。
綜上所述，驗證長期高膽固醇飲食與前列腺癌的關系，以及腫瘤細胞膜膽固醇成分的增加將促進癌細胞進展的假說，需要建立一種相關的實驗動物模型，該實驗模型的建立，為驗證上述假說，提供了良好的實驗動物和研究基礎。
膽固醇在前列腺組織內的積累，可能改變了前列腺癌細胞發展的信號傳導機制。膽固醇在細胞膜脂質體容量增加，改變質質膜的原有的癌基因信號通路。了解富含前列腺細胞膜膽固醇區域及其功能，將深入了解與癌細胞的信號傳導過程，對提供靶點。
日本學者用高膽固醇飲食飼養大鼠100周，發現前列腺上皮異型性為24%，前列腺體積增加兩倍，而普通飲食的對照組上皮異型性為4%，表明高膽固醇飲食和氧化應急造成前列腺組織內DNA損傷可能是癌變的因素［16］。該實驗用膽固醇飲食的動物模型探討飲食結構對前列腺不同腺葉的影響，結果發現前列腺濕重在高膽固醇攝入組增加明顯，特別是對前列腺腹側葉的影響最明顯，統計學差異非常明顯。提示飲食中的高膽固醇通過某種機制促進前列腺的增生，結果證明，高膽固醇膳食對前列腺的增大是一個關鍵的始動環節。國外研究也得到了相似的結論［17］。
高膽固醇飲食導致前列腺體積和重量的增加，為研究飲食對正常前列腺和前列腺癌的作用提供了動物模型，在此基礎上，進一步研究前列腺上皮細胞膽固醇的含量、細胞膜脂質體的受體和功能的變化、基因調控和信號通路的傳導，結合形態學研究，將有助于闡明高膽固醇飲食對正常前列腺的影響，了解前列腺癌發生的機制，為治療提供靶點，更重要的是為合理營養飲食預防前列腺癌提供依據。
【】
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