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    莫索尼定對繼發性高血壓大鼠降壓作用

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    莫索尼定對繼發性高血壓大鼠降壓作用

    【摘要】目的國產鹽酸莫索尼定繼發性高血壓大鼠降壓作用。采用頸動脈直接插管測壓和尾動脈間接測壓。結果莫索尼定對清醒和麻醉腎性(2K-1C)高血壓大鼠均有降壓作用。結論國產莫索尼定對癥狀性高血壓大鼠的降壓作用顯著。

    【關鍵詞】莫索尼定可樂定高血壓

    Antihypertensiveactionofmoxonidiononsecondaryhypertensioninrats

    【Abstract】ObjectiveTostudyantihypertensiveactionofthedomesticmoxonidineonsecondaryhypertensioninrats.MethodsArterialbloodpressurewasdetermineddirectlybyacatheterofcarotiadarteryorindirectlybyatail-cuffmethod.ResultsArterialbloodpressureafteradministrationofmoxonidinewasreducedbothconsciousandanesthetiziedrenal-hypertensiverats.ConclusionMoxonidinemadeinChinaobviouslyloweredbloodpressureonsymptomtichypertensioninrats.

    【Keywords】moxonidineclonidinehypertension

    莫索尼定(moxonidine)是近年來研制開發的第二代中樞性降壓藥。由于該新品藥理作用選擇性高,長期用藥降壓效果顯著,且不良反應較少,因而具有廣泛的臨床前景[1,2]。本實驗研究旨在觀察國產鹽酸莫索尼定對繼發性高血壓大鼠的降壓效果,為其臨床用藥提供依據。

    1材料與方法

    1.1材料(1)動物:SD大鼠,雌雄不拘,由南通醫學院實驗動物中心提供,合格證:SCXK(蘇)2002-009。(2)藥物:鹽酸莫索尼定,白色粉末,純度≥99.8%,臨用時用生理鹽水配制,pH7.2~7.4,由南通制藥總廠合成提供,批號961002;鹽酸可樂定,白色粉末,純度≥99.7%,由丹陽制藥廠生產,批號960903。(3)主要儀器:LMS-2B型二道生理記錄儀,YH-3型生理壓力換能器,HX-Ⅱ型清醒小動物血壓測量器(湖南醫科大學研制)。

    1.2方法(1)繼發性高血壓大鼠模型制備[3]:SD大鼠左側腎動脈用0.2或0.25mm內徑的銀夾狹窄,右側腎臟不觸及,造成二腎一夾型(two-kidneyone-clip,2K-1C)腎性高血壓模型。術前、術后6~7周分別測2次,間隔4~5天,兩次血壓基本一致。清醒狀態尾動脈間接測壓方法詳見下文,按[3,4]標準,造型處理后,凡血壓比處理前高4kPa(大于正常血壓4個標準差值)以上,且高于17.5kPa時,可確定為高血壓疾病模型形成。造型組中存活大鼠中達到高血壓形成標準的大鼠數占存活大鼠的比率,即形成率。(2)清醒狀態下,大鼠尾動脈間接測壓[3]:用尾脈搏測壓法(壓電換能法)。在室溫22~25℃條件下,將清醒狀態大鼠置于39℃溫罩(用溫控器調節溫度恒定)約5min,正式測壓前訓練若干次。該方法所測壓為大鼠收縮壓。①一次口服給藥的降壓試驗:大鼠隨機分成若干組,鹽酸莫索尼定3個劑量組,鹽酸莫索尼定對照品組和鹽酸可樂定組作陽性對照,生理鹽水組作陰性對照。根據予實驗時,鹽酸莫索尼定對血壓作用特點,測定給藥后1、4、24、48、72h血壓,分別與給藥前或生理鹽水作用相比較。②連續每天1次口服給藥降壓試驗:分組同上,連續給藥7天,每天1次,測定每天給藥前、給藥后1h血壓及心率的變化,停藥后觀察3天。人擬推薦劑量為鹽酸莫索尼定0.4mg/kg左右,按動物體表面積換算,大鼠口服劑量約為0.04mg/kg左右,本實驗所用劑量大于折算劑量。(3)麻醉狀態頸動脈插管直接測壓:血壓穩定20min后,以0.2ml/100g的藥液灌胃,大鼠隨機分為鹽酸莫索尼定組、鹽酸莫索尼定對照品組、鹽酸可樂定組及生理鹽水組,測定給藥前及給藥后不同時間的平均動脈壓。

    2結果

    2.1繼發性高血壓大鼠模型形成術后6~7周繼發性高血壓大鼠(2K-1C)其高血壓形成情況見表1,形成率達95%,此與文獻[4]報道相似。

    表1術后6周繼發性高血壓大鼠(2K-1C)血壓變化(x±s)

    2.2一次口服鹽酸莫索尼定對清醒繼發性高血壓大鼠的降壓作用根據預實驗結果,決定測壓時間點。給藥后30min均出現血壓下降,并使心率變慢,各組以給藥后1h降壓作用最明顯,3mg/kg組作用能維持4h以上,10mg/kg組作用維持24h,3mg/kg組24h后和10mg/kg組48h后仍有下降趨勢,但無統計學差異,見表2。鹽酸莫索尼定對照品(3mg/kg)作用特點與鹽酸莫索尼定(3mg/kg)相似。鹽酸可樂定組24h后仍有降壓作用,并減慢心率,若以給藥后1h,鹽酸可樂定1mg/kg組與鹽酸莫索尼定10mg/kg組降壓百分率相比,無差異,見表3。鹽酸莫索尼定3mg/kg對清醒繼發性高血壓大鼠平均動脈壓、心率的見圖1。

    表2一次口服莫索尼定對清醒繼發性高血壓大鼠(2K-1C)降壓作用(x±s)

    注:與給藥前比較,*P<0.05,P<0.01,與生理鹽水組比較,△P<0.05,ΔΔP<0.01(僅統計給藥后1h)。

    表3一次口服莫索尼定1h后對清醒繼發性高血壓大鼠降壓作用(%,x±s)

    注:與生理鹽水組比較,*P<0.05,**P<0.01

    圖1一次口服鹽酸莫索尼啶(3mg/kg)對腎性高血壓大鼠血壓與心率的影響

    2.3連續口服鹽酸莫索尼定對清醒繼發性高血壓大鼠的降壓作用結果見表4,鹽酸莫索尼定各劑量組給藥3天后,降壓作用達最大,以后每天給藥,血壓基本維持在該水平,在前3天中,每天給藥前血壓與前一天給藥后1h時血壓值有差異,但與第1天給藥前血壓比,仍有降壓作用。鹽酸莫索尼定對照品與鹽酸可樂定也有類似的特點,其中給藥第7天鹽酸莫索尼定對照品組(0.4mg/kg)與鹽酸莫索尼定組(0.4mg/kg)相比,血壓、心率下降百分率相似,而鹽酸可樂定0.13mg/kg組與莫索尼定0.4mg/kg或1.3mg/kg組差異無顯著性(P<0.05),見表5。停藥后,各劑量組一般在48~72h后血壓恢復至給藥前水平(與給藥前無統計學差異)。鹽酸莫索尼定0.4mg/kg對清醒繼發性高血壓大鼠平均動脈壓與心率的影響見圖2。

    表4連續給予莫索尼定對清醒(2K-1C)繼發性高血壓大鼠降壓作用(x±s)

    注:A給藥后,B給藥前,與第1天給藥前比較*P<0.05,P<0.01;與前一天給藥后比較,ΔP<0.05,ΔΔP<0.01;與生理鹽水比較+P<0.05,++P<0.01(僅統計第7天給藥后)

    表5連續給予莫索尼定第7天對清醒繼發性高血壓大鼠(2K-1C)降壓作用(%,x±s)

    注:與生理鹽水組比較,P<0.01

    圖2連續給予鹽酸莫索尼啶(0.4mg/kg)對腎性高血壓大鼠血壓與心率的

    2.4一次口服鹽酸莫索尼定對麻醉繼發性高血壓大鼠的降壓作用結果見表6,鹽酸莫索尼定各劑量組給藥后2h內均有降壓作用,0.40、1.30mg/kg組,血壓下降與心率減慢基本同步,0.13mg/kg組,心率先恢復。1.3mg/kg組,降壓作用維持4h左右。鹽酸莫索尼定各劑量組在給藥后1h,降壓作用最明顯,給藥1h各組降壓百分率見表7,鹽酸莫索尼定0.4mg/kg與鹽酸莫索尼定對照品0.4mg/kg對血壓與心率的影響作用相當,鹽酸可樂定0.13mg/kg與鹽酸莫索尼定0.4mg/kg和1.3mg/kg組相比,作用無顯著差異(P>0.05)。鹽酸莫索尼定的降壓作用與劑量有關,經,鹽酸莫索尼定降低麻醉繼發性高血壓大鼠3kPa血壓(平均動脈壓)的劑量約為0.19mg/kg。鹽酸莫索尼定0.4mg/kg對麻醉繼發性高血壓大鼠平均動脈壓和心率的影響見圖3。

    表6一次口服莫索尼定對麻醉繼發性高血壓大鼠(2K-1C)降壓作用(x±s)

    注:與給藥前比較,P<0.05,P<0.01

    表7一次口服莫索尼定后對麻醉繼發性高血壓大鼠降壓作用(%,x±s)

    注:與生理鹽水比較,P<0.01

    圖3一次口服鹽酸莫綜尼啶(0.4mg/kg)對麻醉腎性高血壓大鼠血壓與心率的影響

    3討論

    第一代中樞降壓藥可樂定于20世紀70年代用于臨床高血壓,但因其常常伴有口干、便秘、嗜睡、抑郁、眩暈、頭痛、惡心、心動過緩、食欲性欲不振,以致性功能障礙等副作用,且部分患者停藥后出現交感神經功能亢進現象,如心悸、出汗、血壓突然升高,故在發達國家已被臨床淘汰[5,6]。國內可樂定片劑(降壓110片)及其復方制劑(珍菊降壓片)之所以仍有相當大的臨床用量,一方面是由于其價格相對便宜,患者容易接受而已,另一方面則是部分臨床醫生不關注高血壓患者的生活質量,忽視藥源性疾病之故。

    第二代中樞降壓藥莫索尼定作用于延髓嘴端腹外側區的咪唑啉I1受體,導致外周交感活性下降,血漿兒茶酚胺及腎素活性顯著降低。其降壓強度與可樂定相近,但由于其對咪唑啉I1受體作用選擇性高,且對受體α2作用較弱,因而不良反應少且輕微,如抑制唾液分泌作用為可樂定的1/3,鎮靜作用僅為可樂定1/20,無心動過緩和停藥反跳現象。

    本實驗結果表明:鹽酸莫索尼定對(動物模型)高血壓大鼠具有較穩定而確切的降壓療效,降壓幅度與可樂定相當,隨著新一代中樞性抗高血壓藥鹽酸莫索尼定的上市,必將給占人口10%的眾多高血壓患者帶來福音。

    【】

    1ErnsbergerP.I-imidaolinereceptorfrombindingsitetotherapeutictargetincardiovasculardisease.JHyper,1997,15(1):9-25.

    2PrichardB.Theuseofmoxonidineinthetreatmentofhypertension.JHyper,1997,15(1):47-56.

    3徐叔云,卞如濂,陳修.藥理實驗學,第2版.北京:人民衛生出版社,1991,805-810.

    4顧德官,顧天華,宋代軍,等.實驗性高血壓大鼠的血壓觀察.上海第二醫學院學報,1985,2:102-104.

    5SwedberyK,BristowM,CohnJN,etal.Effectsofsustainedreleasemoxonidine,animidazolineagonist,onplasmanorepinephrineinpatientswithchronicheartfailure.JAmHeartAssoci,2002,105(15):1797-1803.

    6UonendO,MarsalekP,RussH,etal.Moxonidinetreatmentofhypertensivepatientswithadvancedrenalfailure.JHyper,2003,21(9):1709-1717.

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