口服異丙酚對小鼠鎮靜作用

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【關鍵詞】異丙酚

Effectoforallytakenpropofolonsedationandanesthesiainmice

【Abstract】AIM:Toinvestigatethesedativeandanestheticactionsoforallytakenpropofolinmice.METHODS:SixtyhealthyKUNMINGmiceweighing18-22gwererandomlydividedintotwogroups:(A)controlgroup(n=10)and(B)experimentgroup(n=50).GroupBwasfurtherdividedinto5subgroupswith10animals(5males,5females)ineachsubgroup.Differentconcentrationsofpropofol20μL/gbodymasswereorallytakenandtheconcentrationratioofthetwoneighboringsubgroupswas1∶1.2.Controlgroupwasgivenorallynormalsaline20μL/gbodymass.Thebehaviorofmiceandtheautonomicactivitytimewereobserved.Theintervalofdisappearanceandrecoveryoftherightingreflexofmicewererecordedassleepingtimetoevaluatetheeffectoforallytakenpropofol.Themedianeffectivedose50(ED50)wascalculated.RESULTS:Orallytakenpropofolreducedtheautonomicactivitytimeandthefrequencyofliftingforepaws.Thesleepinglatentperiodofmicewas(17.36±0.38)min,thedurationofsleepingwas(77.71±0.87)minandED50oforallytakenpropofolwas208.33mg/kg.CONCLUSION:Orallytakenpropofolhassedativeand(or)anestheticeffects,whichmayprovideaneffectivegeneralanesthesia.

【Keywords】propofol;orallytaken;sedation;anesthesia;medianeffectivedose

【摘要】目的:研究異丙酚口服灌胃給藥小鼠是否產生鎮靜催眠麻醉作用.方法:昆明小鼠60只，隨機分為對照組和實驗組，對照組給予生理鹽水灌胃，實驗組依據口服異丙酚的劑量分為5個亞組，以150mg/kg組（P1）為基礎劑量依次遞增1.2倍，分別為180mg/kg(P2)，216mg/kg(P3)，259mg/kg(P4)和311mg/kg(P5)5個亞組，每組10只，小鼠灌胃容量0.2mL/10g.觀察給藥后小鼠的活動和行為變化、翻正反射發生率（入睡率）、睡眠潛伏期、持續期，計算半數有效量（ED50）.結果:異丙酚口服可使小鼠的自主活動減少，翻正反射消失.口服異丙酚產生麻醉作用的睡眠潛伏期為(17.36±0.38)min，睡眠持續期為(77.71±0.87)min，產生麻醉作用的ED50為208.33mg/kg.結論:異丙酚口服給藥可使小鼠產生鎮靜和麻醉作用，有可能提供一條新的麻醉給藥途徑.

【關鍵詞】異丙酚；口服；鎮靜；麻醉；半數有效量

0引言

異丙酚(propofol)是一種新型靜脈麻醉藥之一，主要用于全麻誘導和維持麻醉.近年來也廣泛用于門診短小手術，胃腸鏡檢查、人工流產等無痛治療，其優點是快速、短效、蘇醒迅速而完全，持續輸注后無蓄積作用.但靜脈給藥使用不方便、安全范圍小，注射過快可產生呼吸、循環抑制及注射部位疼痛等缺點，這給臨床安全使用帶來一定的限制.我們通過胃腸道給藥方法，觀察口服異丙酚能否對小鼠產生鎮靜和麻醉作用，為探討異丙酚新的給藥途徑提供參考.

1材料和方法

1.1材料

健康昆明種小鼠60只（第四軍醫大學實驗動物中心提供），體質量20±2(18~22)g，雌雄不拘.隨機分為對照組和實驗組，實驗組依據口服異丙酚的劑量分為5個亞組，以150mg/kg組（P1）為基礎劑量依次遞增1.2倍，分別為180mg/kg(P2),216mg/kg(P3),259mg/kg(P4)和311mg/kg(P5)組，每組10只.實驗前將各組小鼠放置于安靜、光線暗淡和溫度為22~25℃的環境中適應24h以上，于灌胃前8h禁食禁水，以保證小鼠空胃.

1.2方法

采用傳統灌胃給藥方法，以左手固定小白鼠，腹部朝上，頸部拉直，右手將小鼠灌胃器沿口角插入口腔，從舌面緊貼上腭進入食管，對照組和實驗組分別灌注生理鹽水或不同劑量的異丙酚（西安力邦制藥有限公司，批號：040520）.灌注體積均為0.2mL/10g.口服給藥20min后，觀察：①小鼠外觀行為活動和自主活動：觀察小鼠的外觀姿勢、精神狀態等并用秒表記錄2min內各組小鼠的自主活動時間和前肢上舉次數，以抬前腳和走動為活動，匍伏不動為安靜；②小鼠入睡率：觀察給藥后小鼠翻正反射消失的發生率，以翻正發射消失達1min以上為小鼠入睡指標，觀察1h內各組的入睡鼠數;③小鼠睡眠時間：觀察從給藥到翻正反射消失的時間和翻正反射恢復的時間.從給藥到小鼠翻正反射消失的時間為睡眠潛伏期，翻正反射消失到翻正反射恢復的時間為睡眠持續期;④應用改良寇氏法［1］計算口服給藥產生麻醉作用的半數有效劑量（ED50），記錄各組小鼠的死亡情況.

統計學處理：計量數據以x±s表示，用SPSS10.0統計軟件處理，組間均數比較采用方差分析，方差不齊時采用非參數檢驗；計數資料采用χ2檢驗.P<0.05為有顯著性差異.

2結果

2.1一般情況各組小鼠的性別、平均體質量、灌胃速度、給藥前行為活動等差異無統計學意義（P>0.05）.

2.2行為活動給予不同劑量的異丙酚灌胃后，試驗組小鼠與對照組相比，出現了不同程度的活動減少，行動遲緩，肌力減弱，靜臥少動，有的閉目嗜睡，對外界刺激反應遲鈍甚至翻正反射消失等現象.

2.3自主活動與對照組比較，口服異丙酚劑量180mg/kg以上時可明顯減少小鼠的走動時間和抬前腳次數.P1組與對照組比較無顯著性差異（P>0.05）；P2組與對照組比較，差異有顯著性（P<0.05），隨藥物劑量的增加，小鼠出現翻正反射消失,P3，P4和P5組與對照組比較，差異顯著性明顯增加（P<0.01），給藥組之間差異有顯著性（P<0.05），說明口服異丙酚對小鼠有鎮靜作用(Tab1).表1口服異丙酚對小鼠自主活動的影響（略）

2.4入睡率及睡眠時間與對照組比較，隨著異丙酚口服劑量的增加，小鼠的入睡率呈增加趨勢（P<0.05）.口服異丙酚在麻醉劑量（P3，P4，P5）組與對照組及鎮靜組比較，睡眠潛伏期和持續期差異有顯著性（P<0.05）；麻醉劑量（P3，P4，P5）組間比較，小鼠的睡眠潛伏期和持續期差異均不顯著（P>0.05,Tab2).表2口服異丙酚對小鼠入睡率及睡眠時間的影響（略）

2.5ED50采用改良寇氏法計算口服異丙酚產生麻醉作用的ED50為208.33mg/kg.試驗過程所有小鼠均保留有自主呼吸，劑量增大時，有的小鼠呼吸頻率變慢，呼吸幅度減淺，個別小鼠出現抖動現象，24h無實驗動物死亡，觀察1wk無異常.

3討論

目前口服術前藥已在歐美國家普遍應用［2］，術前口服咪唑安定和氯胺酮的基礎麻醉，在國內也多有報道［3］.臨床上常用的靜脈麻醉藥咪唑安定等藥物已開發出了口服藥，為臨床應用增加了新的適應證.李震等［4］通過實驗研究發現口服依托咪酯對大鼠傷害性刺激有抑制作用，認為口服依托咪酯具有鎮痛作用.韓盛等［5］認為，口服咪唑安定、氯胺酮混合液是小兒理想的麻醉術前用藥.異丙酚作為一種新型的靜脈全麻藥，已廣泛應用于臨床各科手術麻醉和各種躁動的鎮靜治療［6］.異丙酚可產生良好的麻醉和鎮靜作用，但臨床上只能靜脈給藥，靜脈注射異丙酚時可產生局部不適或疼痛，并且常出現血液動力學的劇烈變化及呼吸抑制，其程度呈劑量依賴性，這給臨床應用尤其是小兒帶來痛苦以及門診應用不方便.采用口服給藥可望克服靜脈給藥的缺點，更適用于燒傷換藥、介入、美容、無痛人流、胃鏡、腸鏡等各種門診短小手術的需要.臨床異丙酚靜脈注射常用劑量為1.5~2.0mg/kg，為達到同等藥效，口服劑量應是靜脈注射的4倍，小鼠劑量為人劑量的25~50倍［7］.我們所用150~300mg/kg應為異丙酚誘導睡眠劑量，將150mg/kg定為最小劑量，和我們預試驗得到的結果相符.我們通過觀察口服異丙酚對小鼠的鎮靜和麻醉作用，有望為臨床應用提供試驗依據.

目前臨床衡量麻醉藥效價最好的指標應是使50%的動物或人對傷害性不產生體動反應的濃度.Miller等認為使小鼠翻正反射消失的ED50與MAC值有很好的相關性，翻正反射是動物從麻醉狀態恢復清醒的一個重要指征（當動物意識消失，翻正反射也隨之消失，提示中樞神經系統處于明顯抑制狀態，因而在動物實驗中常以翻正反射消失作為動物處于麻醉狀態的一個重要指標）.因此我們以藥物致小鼠翻正反射消失的ED50作為衡量麻醉藥效價強度的指標.我們將異丙酚給予小鼠口服灌胃，發現小鼠自主活動減少，靜臥少動，呈嗜睡狀，對外界刺激反應明顯減弱，并且可使小鼠翻正反射消失，提示口服異丙酚可以劑量依賴性的對小鼠產生鎮靜、麻醉作用，而且用藥后小鼠均保留有自主呼吸，無死亡，證明采用口服給藥的途徑是安全可行的.口服給藥方便、無創傷、全身不良反應小，使用范圍廣，易于被患者接受，作為一種新的給藥途徑，本實驗結果提示，口服異丙酚可以產生良好的鎮靜、麻醉作用，必將會有更為廣闊的應用前景.我們觀察到口服異丙酚的起效時間和作用時間均大大長于靜脈用藥，提示異丙酚兩種給藥方法的機制可能存在較大差異，口服異丙酚的藥物毒性以及作用機制等方面有待于進一步研究.

【參考文獻】

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