尸體腎移植術后HCMV病防治

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【摘要】目的探討尸體腎移植術后人巨細胞病毒(hcmv)病的防治。方法應用HCMV-Ag試驗診斷HCMV感染，對1150例尸體腎移植進行回顧性分析。結果治療組：1989年9月～1997年4月共1050例,HCMV病45例,治愈30例,死亡15例；預防組：1997年5月～1998年5月共100例，活動性HCMV感染42例，由于進行了預防性治療，無1例HCMV病發生和因HCMV感染而死亡。結論HCMV-Ag試驗可以早期診斷活動性HCMV感染，指導HCMV病的有效治療；對活動性HCMV感染積極進行預防性治療，能顯著減少HCMV病的發生。

【Abstract】ObjectiveTostudytheefficacyofprophylactictherapyofHCMVdiseaseforpatientsunderwentcadavericrenaltransplantation.MethodsHCMVinfectionhasbeendetectedbymeansofantigenemiatestin1150patientsunderwentcadavericrenaltransplantationandprophylacticmanagementhasbeeinstitutedin42patientsbeforerenaltransplantation.ResultsFromSep.1989toApr.1997,HCMVdiseasewasdetectedafterrenaltransplantationin45patientsoutof1050.30havebeencuredofthediseasewhilemortslityoccurredin15inspiteoftreatment.FromMay1997toMay1998,activeHCMVinfectionwasdetectedbeforerenaltransplantationin42outof100andappropriatetreatmentwasinstitutedbeforetransplantationasaprophylacticmeasure.NoHCMVdiseaseoccurredaftertherenaltransplantationandtherehasbeennomortatlitybecauseofHCMVdisease.ConclusionsDetectionandtreatmentofHCMVinfectionbeforerenaltransplantationisverybeneficialtothepatientsandishighlyrecommended.

【Keywords】KidneyTransplantationCytomegaloviruses

人巨細胞病毒感染是腎移植受者術后最主要的合并癥和死亡原因之一，其感染發生率約為70%，其中10%～30%可發展成HCMV病［1,2］。早期診斷和及時有效的預防性治療是降低移植術后HCMV病發生率和死亡率的關鍵。1989年9月～1998年5月，本院共施行尸體腎移植術1150例，由于采取了綜合性診斷防治措施，減少了HCMV病的發生，特別是最近一年來,我們完善了HCMV-Ag試驗，對活動性HCMV感染的早期診斷和及時預防性治療，未再發生HCMV病和因HCMV病而死亡病例。

材料和方法

一、一般資料

本組1150例，男693例，女457例。年齡9～79歲。術后均采用三聯免疫抑制治療（CsA+Pred+Aza）,術后開始均用MP0.5g沖擊治療3天，ALG3支或ATG100mg誘導治療3～10天，其中7例患者在術后3個月內因急性排斥應用OKT35mg沖擊治療7～14天。

二、診斷標準

1.潛伏性HCMV感染：無任何臨床癥狀或者確診臨床癥狀由其它并發癥引起，HCMV-Ag試驗陰性，但血清HCMV-IgG陽性或HCMV-DNA-PCR檢查陽性。

2.活動性HCMV感染：無任何臨床癥狀或者確診臨床癥狀由其它并發癥引起，但血清HCMV-IgM陽轉或HCMV-IgG升高4倍以上、HCMV-Ag試驗和HCMV-DNA-PCR檢查均呈陽性。

3.HCMV病：臨床表現為發熱、無痰性咳嗽、呼吸困難、唇面發紺及低氧血癥（氧飽和度＜80%），排除其它感染，HCMV-Ag試驗和HCMV-DNA-PCR檢查陽性。

三、臨床分組

治療組：1989年9月～1997年4月，尸體腎移植1050例，按上述診斷標準診斷為HCMV病45例。男35例，女10例。年齡9～64歲。

預防組：1997年5月～1998年5月腎移植100例，按上述診斷標準診斷為活動性HCMV感染42例。男31例，女11例。年齡17～68歲。

四、臨床經過

治療組：45例HCMV病患者均在術后6～16周發病，臨床表現為高熱、無痰性干咳、關節痛和呼吸困難，其中30例表現為HCMV間質性肺炎，29例出現白細胞減少，32例出現血小板減少。全部病例均按5mg*kg-1*d-1分兩次靜脈滴注更昔洛韋2～4周，14例同時或改用磷甲酸鈉90mg*kg-1*d-1分兩次靜脈滴注，12例使用呼吸機并將免疫抑制劑用量減半。其它輔助治療包括丙種球蛋白、白蛋白及解熱藥等。

預防性治療組：42例活動性HCMV感染患者均給予2.5mg*kg-1*d-1更昔洛韋靜脈滴注，每日一次，直至每周檢測一次連續3周HCMV-Ag試驗陰性為止，其中6例患者使用更昔洛韋兩周，HCMV-Ag試驗抗原性細胞數未見減少而改用磷甲酸鈉。

五、HCMV-Ag試驗［3］

應用鏈菌素生物素標記法（LSAB法），試劑盒購自丹麥DAKO公司。

六、統計分析

HCMV感染率的比較用χ2檢驗，HCMV病的發病率比較根據Poisson分布原理直接計算概率。

結果

治療組腎移植總例數為1050例，HCMV感染率為49.9%(524/1050)，HCMV病的發生率為8.6%(45/524)。對45例HCMV病患者進行治療，治愈30例，治愈率為66.7%；死亡15例，死亡率為33.3%。

預防組腎移植總例數為100例，HCMV感染率為42%。由于進行了預防性治療，42例活動性HCMV感染患者無1例發展為HCMV病，無1例因HCMV感染而死亡。兩組HCMV感染率差異無顯著性(P＞0.05)，HCMV病的發病率兩組比較差異有顯著性(P＜0.05)。

討論

一、HCMV在人群中的感染現狀

HCMV在人群中的感染率為60%～100%［4］，其流行因地區、人口密度和社會經濟狀況而有區別。HCMV在健康人群中絕大多數表現為隱性或輕癥感染。器官移植術后，由于免疫抑制劑的應用，可產生廣泛的感染，其并發癥十分嚴重，死亡率極高。文獻報道，腎移植術后HCMV病的發病率為8%左右，當病情發展至需用呼吸機改善缺氧狀況時，死亡率高達90%；HCMV病患者移植腎的3年存活率減少30%［5］。故早期診斷感染，及時進行預防性治療，防止HCMV病的發生是腎移植術后值得重視的問題。

二、HCMV感染的診斷

移植時，HCMV血清學陰性的受者(R-)接受血清學陽性的供者(D+)的器官后，所發生的HCMV感染，稱為原發性HCMV感染。繼發性HCMV感染(D-/R+)是術前受者體內存在潛伏的HCMV，術后由于免疫抑制作用再次活化而引起的感染。受者體內的潛伏感染再次活化加上來自供者的病毒引起的再感染稱之為二重感染(D+/R+)［4］。不論何種HCMV感染，臨床癥狀均沒有特異性，診斷主要依靠實驗室檢查。傳統的病毒診斷方法如病毒培養、血清學檢查等有的繁瑣費時，有的敏感性低，不能滿足早期診斷和指導臨床防治的要求。

HCMV-Ag試驗通過檢測HCMV復制前的即刻早期抗原進行HCMV感染活化的早期、快速診斷，并能根據抗原陽性細胞數進行定量。動態監測，可客觀評價治療效果，選擇有效藥物和預測預后。文獻報道，HCMV-Ag試驗檢測活動性HCMV感染的敏感性和特異性分別為80%～100%和93%～100%［6］,整個過程需6小時左右，且在HCMV病出現前1周左右即可顯示陽性。該方法為HCMV病的防治提供了有力支持。

本治療組應用HCMV-Ag試驗動態監測，治愈率為66.7%，與國外報道類似。在預防性治療組，對42例HCMV-Ag試驗陽性的活動性HCMV感染者進行預防性治療，無1例發展成HCMV病。

三、HCMV病的治療

目前治療HCMV病的藥物主要有更昔洛韋(GCV)和磷甲酸鈉(PFA),兩者抑制病毒的作用機理不同，同時應用有協同作用［7］。GCV為核苷類似物，被HCMV的UL97基因編碼的胸苷激酶轉變成HCMV-DNA聚合酶的底物類似物，從而抑制病毒DNA的合成，有效率為80%～90%。主要副作用為骨髓抑制。UL97基因突變可引起耐藥。PFA為非競爭性HCMV-DNA聚合酶抑制劑，對耐GCV的感染仍有療效，但腎毒性較大，腎移植術后不作首選用藥。

本組45例HCMV病患者，開始均應用GCV靜脈滴注。在治愈的30例患者中，22例應用GCV有效，8例應用GCV2周后仍然高熱，HCMV-Ag試驗陽性細胞數減少不明顯，加用或改用PFA后，癥狀迅速消失，HCMV-Ag試驗陽性細胞數逐漸減少直至轉陰，并全部康復。PFA對腎臟有毒性作用，多數人主張慎用，但對嚴重的HCMV病患者如HCMV性肺炎，特別是對GCV效果差，估計可能產生耐藥性者，仍需考慮應用PFA，劑量應嚴格按腎功能調整。本組死亡15例，多數病例死亡前神志清楚，生命體征尚平穩。10例使用呼吸機后，雖然低氧血癥得到糾正，但最后有9例病人因移植腎功能衰竭而死亡。早期高熱不退，懷疑診斷的準確性而采用多種抗生素和抗真菌藥物；使用呼吸機者應用鎮靜、止痛及肌松劑引起低血壓，結果藥物的毒性、藥物相互作用引起CsA濃度的升高及腎功能損害而未及時調整抗HCMV劑量，進而出現少尿或無尿，病情突轉兇險而死亡。準確的診斷，避免盲目用藥，嚴格按腎功能變化及時調整抗HCMV藥物的劑量，盡量減少腎功能損害是提高治愈率的關鍵。

四、HCMV病的預防

HCMV病是活動性HCMV感染進一步發展的結果，而活動性HCMV感染多數為潛伏性HCMV感染被活化所致。所以許多患者并不表現出任何癥狀而成為潛伏感染狀態。隨著患者免疫力的降低，往往突然發病，一旦發展成間質性肺炎，死亡率極高［5］。但如果在感染早期及發病之前及時治療,可以控制絕大多數患者發病,甚至可以完全清除體內病毒而治愈。相反，HCMV一旦發病,治療時間長,所需費用巨大。國外文獻報道，腎移植高危受者(D+/R-)術后連續靜脈滴注GCV14～28g，并不能減少HCMV病的發生率［8］。原因是GCV抑制病毒復制，對潛伏和不活動的HCMV無抑制作用，最終病毒的清除有賴于機體本身的免疫力。這種廣泛、長期、盲目的預防性治療，只能增加藥物的副作用和誘導耐藥性產生，不會產生明顯的預防作用。因此,早期準確地診斷，有的放矢的預防性治療是減輕HCMV感染發病的關鍵。

我們在預防組的100例患者中，應用HCMV-Ag試驗每周檢測一次，持續監測3個月，對HCMV-Ag試驗陽性的42例病人，及時應用GCV和(或)PFA預防性治療，抗原血癥清除率為100%，本組100例病人無1例發展成HCMV病，無1例因HCMV感染而死亡。因此，我們認為：①HCMV-Ag試驗可以早期診斷活動性HCMV感染，指導HCMV病的有效治療；②對活動性HCMV感染積極進行預防性治療，能顯著減少HCMV病的發生。

參考文獻

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