肩袖損傷細胞技術論文

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1肌腱源性干細胞

最近新發現的肌腱源性干細胞（TDSC）因在肌腱組織中的修復潛能而逐漸獲得重視，但目前其對損傷肩袖腱－骨界面愈合作用機制研究鮮有報道。既往研究證實，TDSC具有向軟骨、骨分化的潛能，因此其在損傷肩袖腱－骨界面愈合過程中可能扮演著中介作用。Shen等提取兔肩袖組織TDSC并進行培養，用于異體兔肩袖修復，結果顯示12周后實驗組腱－骨界面結構及生物力學指標均優于對照組，認為異體TDSC可增加肩袖膠原沉積，且可分泌抗炎因子以避免免疫排斥反應。Randelli等提取肩袖及肱二頭肌腱組織TDSC并進行培養，比較TDSC與BMSC成骨細胞、脂肪細胞、肌骨骼細胞分化，結果顯示TDSC具備很好的分化潛能，且優于BMSC。Tsai等的研究獲得了與此相同的結果，還發現肩袖來源干細胞可表達種系特異性基因如成骨誘導的Runx2及骨鈣蛋白、成脂分化的過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）－γ和脂蛋白脂肪酶（LPL），成軟骨分化的聚集蛋白聚糖及Ⅱ型膠原α1基因。Cheng等對腫瘤壞死因子－α刺激基因（TSG）－6在TDSC促進肩袖腱－骨愈合過程中的作用進行實驗研究，結果顯示TSG－6為保護性炎性反應性基因，在多種炎癥性疾病或類似炎癥過程中呈高表達，參與細胞外基質重塑，調節蛋白酶網絡，在多種關節炎中有限制炎癥、保護軟骨的作用；認為TSG－6在TDSC促進損傷肩袖腱－骨界面愈合過程中具有良好的調控作用。然而，目前仍存在TDSC含量較少、難以完全分離和純化、缺乏特異性表面標志物等問題，且TDSC體外誘導分化定向誘導機制尚不清楚，因此還需進一步研究。

2骨膜源性干細胞

骨膜可分為內、外兩層，外層致密，有許多膠原纖維束穿入骨質，使之固定于骨面；內層疏松，可產生骨膜源性干細胞（PDSC）、成骨細胞及破骨細胞等。來自內層的PDSC具有一定的分化潛能，因此被認為可能在肩袖損傷愈合過程中具有一定的促進作用。Chen等從大鼠脛骨骨膜組織中提取PDSC并進行培養，將其與骨形態發生蛋白（BMP）－2制成凝膠混合物，采用該混合物對大鼠損傷肩袖進行修復，術后4、8周進行大鼠修復肩袖腱－骨界面組織學及生物力學分析，結果顯示實驗組最大腱－骨界面實效負荷明顯高于對照組，且差異有統計學意義，免疫組化顯示實驗組修復界面存有聚集蛋白聚糖及Ⅱ型膠原蛋白，認為PDSC與BMP－2的混合物可很好地促進腱－骨界面纖維軟骨形成。目前大量實驗將PDSC用于修復軟骨缺損、骨缺損及骨不愈合，但其用于損傷肩袖腱－骨界面的修復鮮有報道，因此PDSC如何在重建腱－骨界面結構中發揮作用，仍需進一步研究。

3脂肪源性干細胞文獻報道

脂肪源性干細胞（ADSC）與BMSC具有相似的分化潛能，其在合適的誘導劑作用下可分化為脂肪細胞、軟骨細胞、肝細胞、心肌細胞、成骨細胞和神經元樣細胞。此外，ADSC具有數量巨大、獲取方便、誘導安全、增殖迅速等特點，是一類有廣闊應用前景的成體干細胞。Oh等采用ADSC修復兔慢性肩袖損傷模型，先切斷兔肩胛下肌腱，6周后形成慢性損傷，此時進行肩袖修復，同時將ADSC注射入肩袖腱－骨區域及脂肪浸潤的肩袖肌肉組織內以對肩袖進行加強修復，6周后從生物力學、肌電學、組織學方面對修復結果進行分析，認為ADSC可促進損傷肩袖腱－骨愈合，與對照組相比，實驗組肌肉組織脂肪浸潤區域明顯較小。Kim等對兔亞急性肩袖損傷（切斷岡上肌3周）修復的同時，將ADSC注射入鄰近肌腹－肌腱移行部，術后3周觀察類胰島素樣生長因子－Ⅰ受體（IGF－ⅠR）及肌球蛋白重鏈（MyHC）在注射部位的表達，結果顯示實驗組IGF－ⅠR及MyHC表達明顯高于對照組（注射生理鹽水組），認為ADSC促進損傷肩袖修復有可能是通過IGF－Ⅰ信號轉導通道完成的。雖然以上研究提示ADSC對退變性肩袖損傷具有促進愈合作用，但已往大部分研究均認為ADSC自我更新能力較差，不宜作為種子細胞。因•46•此，目前急需尋找更好的誘導劑，使其能更有效地分化成為目標組織，從而更好地促進損傷肩袖腱－骨界面愈合。

4肌源性干細胞體內研究顯示

肌源性干細胞（MDSC）具有自我更新與多向分化潛能的特性，可再生為骨、軟骨、肌肉、血液、神經及心臟組織。近期有研究報道MDSC同時具有肌腱組織的分化能力，但用于修復損傷肩袖研究鮮有報道。Pelinkovic等將MDSC用于修復裸鼠損傷岡上肌腱并進行觀察，結果7d后細胞核呈紡錘形并集成肌腱膠原束，3周后檢測到β－半乳糖苷酶基因表達，表明MDSC分化成表達波形蛋白的成纖維細胞，提示肩袖肌腱基質及原始細胞開始調控注射的MDSC向成纖維細胞分化；認為MDSC因具有分化為成纖維細胞的能力而可用于肌腱愈合組織工程及肩袖損傷治療。

5滑囊源性干細胞滑囊源性

干細胞因肩峰下滑囊與肩袖緊鄰而被認為有可能對肩袖修復產生一定的積極作用。Utsunomiya等將關節鏡下提取的人肩峰下滑囊組織進行滑囊源性干細胞提取及培養，結果顯示肩峰下滑囊組織可作為生物修復肩袖損傷良好的干細胞來源；將其與肩袖殘端、滑膜組織中提取的干細胞進行成骨化及擴展性比較，結果顯示滑囊源性干細胞具有最佳的擴展性及成骨性。Song等對在肩袖修補術中取出的部分肩峰下滑囊組織進行滑囊源性干細胞提取及培養，并用流式細胞儀對其進行分辨，排除造血干細胞及PDSC，再將此滑囊源性干細胞放于陶瓷支架中并將其植入裸鼠體內，其中部分用BMP－12予以刺激分化，最終支架區域出現包含膠原蛋白的腱樣組織；因此認為，作為新型來源的干細胞，滑囊源性干細胞具有腱性組織分化潛能，而BMP－12對該過程具有一定的促進作用，滑囊源性干細胞有可能在肩袖損傷治療中產生積極作用。肩峰下滑囊組織經肩關節鏡手術取材方便，對肩袖修復無影響，但目前滑囊源性干細胞實驗研究較少，仍處于起步階段，其促進損傷肩袖愈合及進行定向誘導機制仍需進一步研究。

6結語

肩袖修復技術經歷了穿骨固定、單排、雙排、線橋等縫合技術的發展歷程，雖然其在生物力學及肩袖重建上已趨于完美，但由于大多肩袖損傷為退變性，且肌肉組織存在脂肪浸潤，肩袖修復術后有較高的再撕裂率，而通過干細胞途徑對此進行系列研究，為降低術后較高的再撕裂率提供了方向。隨著干細胞技術在此領域應用的完善，相信在不久的將來相關研究會有一定的突破并廣泛應用于臨床。

作者：費文勇郭衛春單位：武漢大學人民醫院骨科