兒童PAH藥物醫治進展

前言：本站為你精心整理了兒童PAH藥物醫治進展范文，希望能為你的創作提供參考價值，我們的客服老師可以幫助你提供個性化的參考范文，歡迎咨詢。

本文作者：虞燕萍黃先玫作者單位：杭州市第一人民醫院兒科

藥物治療現狀

1基礎療法

盡管出現了新的治療手段，但合理的生活方式和支持治療，如吸氧、口服抗凝藥、利尿劑和地高辛等右心衰竭的常規藥物，依然是PAH患者重要的治療策略［5］。多數學者推薦PAH患者吸氧以維持血氧飽和度在90%以上，低氧血癥可能是PAH患者吸氧的主要指征［5］。研究表明，每天吸氧12h以上對兒童pah，尤其PAH-CHD患兒的生存有益［6］。盡管華法林抗凝治療已廣泛應用于成人IPAH，但目前尚沒有兒童口服抗凝劑的療效和風險/效益比的資料。對于右心室容量負荷過大的PAH患者可予以利尿劑治療;地高辛可增加心輸出量，對由右心功能不全和低心排綜合征引起的PAH有效。

2鈣通道阻滯劑

鈣通道阻滯劑(CCB)通過抑制平滑肌細胞的慢通道鈣離子內流，舒張肺血管平滑肌，適用于治療急性血管擴張試驗陽性的PAH患者，常用藥物有硝苯地平和氨氯地平等。CCB能顯著改善血管擴張試驗陽性的IPAH患者的生存率，但只有10%的成年PAH患者為急性血管擴張試驗陽性，而且其最佳有效劑量遠高于治療高血壓的常規用量，如硝苯地平180～240mg/d［5］。應用CCB治療PAH需逐漸摸索患者的耐受劑量，注意藥物副作用，必須避免選擇維拉帕米等有明顯負性肌力作用的藥物。研究提示，CCB對血管擴張試驗陽性的PAH兒童同樣有效，但并無統一的劑量用法可以推薦，主要取決于能否耐受［7］。

3前列腺素類藥物

IPAH患者肺動脈的前列環素合成酶表達下降，而且存在血栓素和前列環素代謝的不平衡。前列環素及其類似物通過增加細胞內cAMP水平來舒張血管、抑制血小板聚集。

（1）依前列醇

前列環素類藥物的出現給PAH的治療帶來了突破性進展，依前列醇(epopros-tenol)是最早應用于臨床的前列環素類藥物。多中心研究證明，依前列醇能顯著改善成人IPAH患者的癥狀、血流動力學及生存期，其主要的副作用包括面部潮紅、頭痛、下頜疼痛、腹部痙攣和腹瀉［8］。Barst等［8］發現，急性血管擴張試驗陰性的PAH患兒和CCB無效的陽性患兒靜脈使用依前列醇后，在改善生存、血流動力學及緩解癥狀方面至少能夠獲得與成人相似的療效。另一個前瞻性的研究進一步證實了依前列醇的療效，IPAH和PAH-CHD患兒接受依前列醇治療獲得的血流動力學改善至少能持續3年［9］。但依前列醇的半衰期只有3～6min，因此需要通過靜脈留置針持續給藥，這限制了它的臨床使用;兒童患者的劑量也需摸索確定，一般從每分鐘2ng/kg開始，根據治療反應和副作用逐漸增加到合適用量，最高可達每分鐘63ng/kg［9］。

（2）曲前列環素

曲前列環素(treprostinil)是一種與依前列醇藥理作用相似的前列環素類似物，穩定性好，其半衰期為4～5h，可以皮下給藥。研究顯示，連續皮下注射曲前列環素能改善成年PAH患者的肺血流動力學和運動耐量，并對長期生存有利，但注射部位有較明顯的局部疼痛［10］，這種局部疼痛，限制了約10%的成年患者的治療，更限制了其在兒童中的使用。一項涉及8例難治性兒童PAH的小樣本試驗顯示，平均每分鐘皮下注射40ng/kg的曲前列環素能改善其中7名患兒的心功能分級、血流動力學和運動耐量［11］。曲前列環素也可以靜脈給藥、口服或吸入，但這些給藥途徑對PAH患者的療效目前正處于研究階段，初步結果提示吸入給藥對成人PAH安全有效［12］。最近發現，曲前列環素還能通過增加PAH患兒的內皮祖細胞的數目及其血管生成潛能發揮治療作用［13］。

（3）伊洛前列素

伊洛前列素(iloprost)是一種相對穩定的前列環素類似物，半衰期為20～30min。隨機對照試驗顯示，每天吸入6～9次伊洛前列素能改善重度成年PAH患者的心功能分級［14］。但關于伊洛前列素在兒童中的使用經驗非常有限。2008年，Ivy等［15］報告了伊洛前列素在22個PAH患兒中的療效和安全性的數據:用法為每次吸入5μg(初次2．5μg)，每3h一次，用藥后很快出現mPAP下降等效應，但似乎伴有支氣管收縮的副作用;使用6個月后，35%的患兒心功能分級得到改善，50%維持不變，15%下降;9名原本使用靜脈前列腺素的患兒，有8人成功過渡為吸入伊洛前列素;36%(8/22)的兒童由于氣道反應性降低、臨床惡化或死亡而終止長期應用伊洛前列素。作者認為，吸入性伊洛前列素可能對兒童PAH有效，但由于臨床惡化、副作用以及需要經常吸入導致依從性差等因素限制了患兒的長期應用。賀彥等［16］探討了伊洛前列素對13例先天性心臟病患兒術后PAH的短期療效，用法為每分鐘25ng/kg、每次吸入10min，每4h一次，發現可以顯著降低肺動脈壓力、改善肺循環血流動力學。最近的一項涉及體外循環術后嬰幼兒的隨機開放研究發現，8例吸入伊洛前列素與7例吸入一氧化氮的患兒在mPAP、機械通氣時間及肺高壓危象發作方面差異無統計學意義，作者認為每2h吸入0．5μg/kg伊洛前列素對嬰幼兒安全，但不能消除肺高壓危象發作［17］。

（4）貝前列素

貝前列素(beraprost)也是一種較穩定的前列環素類似物，半衰期為1～2h，可以口服。隨機對照研究提示，貝前列素能改善成年PAH患者的運動耐量，但只能持續3～6個月。除了2篇個例報道［18-19］，目前沒有關于貝前列素在兒童PAH應用的可靠資料。

4內皮素受體拮抗劑

目前認為，PAH存在內皮素系統的過度激活。內皮素-1(endothelin-1，ET-1)是一種強效的內源性血管收縮劑，通過肺血管平滑肌細胞上的兩種亞型受體(ETA和ETB)發揮作用。盡管兩種亞型受體存在功能差異，但非選擇性ETA/ETB受體拮抗劑和選擇性ETA受體拮抗劑對PAH患者同樣有效。

（1）波生坦

波生坦(bosentan)是可以口服的非選擇性內皮素受體拮抗劑。目前已開展了關于波生坦治療成人PAH的多個隨機對照研究，包括IPAH、PAH-CHD、PAH-CTD及艾森曼格綜合征等，這些均顯示波生坦對成人PAH有效，包括改善運動耐量、心功能分級及臨床惡化的時間等［20］。成人推薦用法為:初始劑量62．5mg，每天2次，4周后加量為125mg;每天2次維持治療。目前尚未開展波生坦在PAH患兒中的隨機對照試驗，但已有一些波生坦在PAH患兒非對照、觀察性研究中的報告。在一項涉及19名PAH患兒的開放研究中，波生坦按以下用法給藥:體重10～20kg患兒31．25mg，每天2次;體重20～40kg患兒62．5mg，每天2次;體重40kg以上患兒125mg，每天2次，發現波生坦耐受性良好，應用12周后可改善肺血流動力學［21］。Rosenzweig等［22］評價了波生坦治療78例PAH患兒的遠期結果:46%的患兒心功能分級得到改善，44%維持不變，隨訪9個月后肺血流動力學得到改善;Kaplan-Meier生存分析顯示，1年和2年生存率分別為98%和91%，表明這些接受波生坦治療及附加療法的PAH患兒的生存情況獲得了改善。一項包含10名兒童和20名成人體肺分流相關PAH患者的開放研究發現，波生坦使成人和兒童PAH都得到短期的改善，但遠期隨訪提示兩組的后續療效都逐漸下降［23］。Ivy等［24］報告了在臨床實際情況下波生坦治療86例兒童PAH(44例先前已使用前列素類藥物)的長期結果顯示，患兒4年生存率為82%，但仍有54%發生疾病進展。波生坦的不良反應主要是肝功能損害，但是至今尚無永久性肝功能損害的報道，用藥期間需每月復查肝功能，兒童發生肝功能損害的概率似乎比成人低。多中心開放研究顯示，以2mg/kg，每天2次的用量時波生坦的利益/風險比最理想［25］。徐卓明等［26］用波生坦治療32例兒童PAH-CHD，使用劑量為:體重＜10kg患兒15．625mg/d;體重10～20kg患兒31．25mg/d;體重20～40kg患兒62．5mg/d;體重40kg以上患兒125mg/d，結果也支持波生坦能改善心功能分級和運動耐量。最近發表的包括42例IPAH和59例PAH-CHD患兒的回顧性研究，分析了波生坦的長期療效，平均療程31．5個月，最長隨訪5年，患兒心功能和運動耐量的改善能維持3年以上，所有101例患兒的1年、2年、3年及5年生存率分別為96%、89%、83%和60%，提示波生坦能夠減緩兒童PAH的進展［27］。

（2）西他生坦

西他生坦(sitaxentan)是一種具有高度選擇性的ETA受體拮抗劑，隨機對照試驗表明，其能改善16歲以上PAH患者(包括IPAH、PAH-CHD、PAH-CTD)的運動耐量和血流動力學，西他生坦療效的持續性已經在一個開放研究中得到證明［28］。除了6個PAH患兒進入2002年的一項試點研究外，沒有西他生坦在兒童中使用的其他資料［29］。2．4．3安倍生坦安倍生坦(ambrisentan)是一種口服的選擇性ETA受體拮抗劑。隨機對照試驗顯示，安倍生坦能夠改善患者的運動耐量、血流動力學和臨床惡化時間，效果與其他ETA受體拮抗劑相當［30-31］。安倍生坦容易耐受，發生肝功能損害的風險低，但至今還沒有在兒童中使用的數據。

5磷酸二酯酶-5抑制劑

磷酸二酯酶-5(PDE-5)能選擇性水解cGMP，因此抑制這種酶的活性就可以通過NO/cGMP途徑誘導血管擴張，而且PDE-5抑制劑還具有抗增殖效應。

（1）西地那非

隨機對照試驗顯示，西地那非(sildenafil)能改善成年IPAH、PAH-CHD、PAH-CTD患者的運動耐量和血流動力學［32］。一項隨訪1年的包括各種PAH患兒的開放研究提示，口服西地那非(0．25～1mg/kg，每天4次)能改善患兒的運動耐量和血流動力學，而且西地那非容易耐受，未發現有明顯的副作用［33］。最近發表的幾個小樣本對照研究均顯示，西地那非能有效改善先天性心臟病患兒術前及術后的肺動脈高壓［34-36］，但西地那非的療效仍有待于大樣本的隨機對照研究驗證。國內已有多家單位開展了西地那非的嘗試治療，如顧虹等［37］以口服西地那非(0．25～1mg/kg，每天3次)治療13例兒童PAH-CHD，隨訪9．5個月，提示能顯著改善患兒的運動耐量、降低肺血管阻力。

（2）他達拉非

他達拉非(tadalafil)也是選擇性的PDE-5抑制劑，作用時間長、可每日給藥一次，隨機對照試驗顯示他達拉非對成人PAH有效，且耐受性良好［38］。目前沒有關于他達拉非在兒童PAH中使用的數據。

（3）伐地拉非

伐地拉非是另一個選擇性的PDE-5抑制劑，它對PDE-5的抑制作用強，起效快。Jing等［39］多中心、隨機對照研究的結果顯示每次5mg，每天2次伐地拉非對成人PAH有效，且容易耐受［39］。但目前沒有伐地拉非在兒童PAH中使用的數據。

6聯合治療

雖然上述3類藥物都能單獨改善PAH患者的心功能分級、運動耐量和血流動力學，但它們都不能完全恢復患者的運動耐量。除了少數急性血管擴張試驗陽性的患者外，幾乎沒有療法能使mPAP下降超過20%。從理論上講，聯合針對不同病理生理機制的靶向藥物，可以獲得最大的治療效能，而且還可能減少藥物的副作用。目前尚無聯合治療的適用標準，也不清楚初始治療時就采用聯合治療還是單藥治療無效后改為2聯或3聯治療兩者哪個對患者更有利。目前正在積極開展各種聯合治療方案對成年PAH患者的療效和安全性的研究［5］。

新型藥物Rho激酶抑制劑

法舒地爾(fasudil)是目前唯一在臨床上使用的Rho激酶抑制劑類藥物。1996年法舒地爾作為改善蛛網膜下腔出血后引起的腦血管痙攣藥物在日本上市后，其對于肺血管的作用也逐漸受到關注［40］。2006年Ishikura等［41］首先報道了單次靜脈給藥30mg法舒地爾對8例成人PAH具有瞬時療效。Fujita等［42］報道，吸入30mg法舒地爾也可降低平均肺動脈壓和肺血管阻力。李運德等［43］的臨床觀察也支持法舒地爾對成人PAH有短期療效。Li等［44］研究發現對12例PAH-CHD患兒單次靜脈給予30mg/kg法舒地爾，能顯著降低肺動脈收縮壓和肺血管阻力，增加心輸出量，而體循環收縮壓只輕微下降。這些小樣本的臨床觀察研究和相關的基礎研究［40］提示法舒地爾有望成為治療PAH的新型藥物，但目前尚無法舒地爾對成人和兒童PAH長期療效的相關資料。需要開展隨機大樣本臨床試驗，探討法舒地爾對PAH的長期療效。

綜上所述，前列環素類似物、內皮素受體拮抗劑及選擇性PDE-5抑制劑等3類藥物在近10年顯著改善了PAH患兒的預后。但這些數據多來自小樣本、非對照的研究，有必要開展進一步、大樣本的隨機對照試驗，以增加臨床經驗。由于PAH仍然無法治愈，同時還必須努力研發新的靶向藥物。目前，內皮細胞NO合酶偶聯劑西氯他寧(cicletanine)、可溶性鳥苷酸環化酶激動劑riociquat、血小板源性生長因子2受體阻滯劑伊馬替尼(imatinib)及多種激酶的抑制劑索拉菲尼(sorafenib)等多種新藥正在進行Ⅰ或Ⅱ期臨床試驗［5］。隨著PAH發病機制的進一步闡明和新型藥物的出現，本病的結局有望進一步改善。