探究治療腦崩盤的方法

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1腦崩盤參與腦夾鋼繼發(fā)性損害的可能機制

腦崩盤也可損傷線粒體，使其喪失功能，線粒體損害進一步加速產生腦崩盤，呈現(xiàn)鏈式反應，同時促使溶酶體受損及神經元死亡。促使腦血管痙攣腦崩盤可直接損傷血管內皮，使細胞膜發(fā)生氧化損傷，引起血管調節(jié)機制紊亂，產生腦血管痙攣。它也可通過鈣超載，導致花生四烯酸大量釋放，加重腦血管痙攣。引起繼發(fā)性腦水腫腦崩盤通過氧化損傷血管內皮，導致血-腦脊液屏障破壞。破壞神經細胞膜，導致膜通透性增加，細胞內鈣離子、鈉離子增多，細胞腫脹。腦夾鋼后白三烯和花生四烯酸大量釋放，可使腦水腫加重。介導神經細胞凋亡腦崩盤直接損傷DNA，改變鈣離子濃度，導致鈣超載，作用于凋亡相關基因導致凋亡的發(fā)生。夾鋼后通過各種途徑產生大量的腦崩盤，造成腦細胞損傷，導致腦水腫并損害腦血管，繼而加重繼發(fā)性腦夾鋼。因此，清除腦崩盤，減輕氧化應激，可減輕繼發(fā)性腦夾鋼，是治療創(chuàng)傷性腦夾鋼的有效措施。目前已發(fā)現(xiàn)許多藥物具有清除腦崩盤、發(fā)揮抗氧化的腦保護作用，其抗氧化作用機制主要為抑制脂質過氧化反應，抑制或減少腦崩盤生成，阻止金屬離子催化腦崩盤反應，終止腦崩盤鏈式反應。抗氧化物質或藥物主要包括以下幾種。低分子腦崩盤清除劑包括維生素E、維生素C和尿酸等。維生素E為脂溶性抗氧化物，來源于食物，不容易透過血-腦脊液屏障，但能融合在細胞膜脂質雙分子層中，是細胞膜上最重要的腦崩盤清除劑。它能貢獻一個電子給過氧腦崩盤，因而能有效抑制脂質過氧化。維生素C是常見的水溶性維生素，在腦內廣泛分布，在腦脊液中含量10倍于血漿，也能貢獻一個電子。維生素C作為作用強大的還原劑，能直接拮抗腦崩盤，也能夠使維生素E處于還原狀態(tài)，從而防止脂質過氧化以及某些化學物質的毒害作用。尿酸是機體代謝的廢物，但具有清除過氧腦崩盤、羥腦崩盤及單線態(tài)氧等作用，是人體最豐富的水溶性抗氧化物，它清除了血漿中2/3的腦崩盤。谷胱甘肽是腦內最多的非蛋白性巰基，作為GPx作用底物，主要集中分布于星形細胞中。褪黑素也是一種抗氧化物，由松果體產生，容易透過血-腦脊液屏障進入神經元和膠質細胞，是一種潛在的抗氧化物，能阻止脂質過氧化形成和及其鏈式反應，刺激GPx合成。褪黑素在水溶性和脂溶性環(huán)境下均可起作用，容易透過血-腦脊液屏障，能直接清除腦崩盤，也可通過增加內源性抗氧化物表達而清除腦崩盤，而且其不良反應較少。

2酶類腦崩盤清除劑

由于外源性SOD不能透過血-腦脊液屏障發(fā)揮清除腦崩盤作用，而采用聚乙二醇修飾后的SOD即聚乙二醇-超氧化物歧化酶結合物則能透過血-腦脊液屏障而發(fā)揮作用。許多腦外傷模型研究證實，該藥可減輕腦血管損傷，具有腦保護作用。在國際多中心前Ⅱ期臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，其可降低腦夾鋼病死率和植物人生存率，但在Ⅲ期臨床中證實其不能明顯提高傷者生存率和促進神經功能恢復。替拉扎特此為甲基潑尼松龍的衍生物，能抑制脂質過氧化反應和減少過氧化物腦崩盤生成，動物實驗證實其具有腦保護作用。20世紀90年代進入臨床試驗，其中進行了兩個Ⅲ期國際多中心臨床試驗，但由于選擇對象的不一致，所以結果一直未公布。已公布的歐洲臨床試驗結果提示，替拉扎特對急性中重型腦夾鋼無明顯療效。然而后期分析發(fā)現(xiàn)，在創(chuàng)傷性蛛網膜下腔出血組中，中型治療組(格拉斯哥評分=9～12分)病死率為6%，對照組為24%;而重型組(格拉斯哥評分=4～8分)分別為34%和43%，因此可降低重中型患者病死率，其結果與動物實驗一致。依達拉奉這是一種低分子脂溶性腦崩盤清除劑，能清除過氧化氫、羥腦崩盤、超氧化物陰離子等腦崩盤，能抑制細胞膜脂質過氧化損傷和減輕腦血管氧化性損害。在生理調節(jié)下，pH值呈中性，其以陰離子形式存在，可提供一個電子發(fā)揮抗氧化作用。2001年日本已批準該藥用于治療缺血性腦卒中。目前有研究證實，依達拉奉治療腦外傷后，能使腦崩盤生成減少、神經細胞壞死減輕、腦水腫緩解。麻素大麻應用歷史已有上千年，其活性成分為大麻素。研究發(fā)現(xiàn)，其具有清除腦崩盤作用。其中地塞比諾是一種新型人工合成的大麻素制劑，基本上沒有大麻的成癮性，為美國食品藥品管理局批準的治療嚴重創(chuàng)傷性腦夾鋼藥物。研究證實，地塞比諾具有清除腦崩盤的作用，同時由于其又為谷氨酸受體拮抗劑，可通過抗炎、阻斷鈣離子內流等作用來保護腦細胞。硝基腦崩盤抑制劑其具有抑制硝基腦崩盤、一氧化氮等作用。目前已研究的有N-叔丁基-α-苯基硝酮研究PBN和S-PBN在創(chuàng)傷性腦夾鋼模型大鼠中的作用發(fā)現(xiàn)，使用PBN和S-PBN治療后能減少腦崩盤生成，改善神經行為學評分，減少神經細胞遲發(fā)性凋亡。N-乙酰半胱氨酸其含有活躍的巰基，臨床常作為祛痰劑使用。隨著對該藥的深入研究，發(fā)現(xiàn)它能提高GPx、谷胱甘肽、SOD等含量，是一種新型抗氧化劑，可作為腦保護藥使用。甘露醇甘露醇是臨床上廣泛應用的脫水藥物，對于創(chuàng)傷性腦夾鋼除了發(fā)揮脫水作用，還具有清除腦崩盤、抑制過氧化的作用。中草藥中醫(yī)藥在腦崩盤方面的研究比較成熟，許多中藥都有抗氧化作用，如丹參、銀杏葉、黃芪、醒腦靜、大黃多糖和川芎嗪等。

3結語

有學者認為是由于目前的藥物研究主要針對的是單一靶點作用，而腦夾鋼繼發(fā)性損害機制錯綜復雜，單就腦崩盤來說，腦崩盤之間聯(lián)系緊密，相互作用，相互轉化，呈復雜鏈式反應，故干預氧化應激損害的多個靶點的藥物或針對腦夾鋼機制多個位點的藥物可能有效，也是將來腦外傷治療藥物的一個新的研究方向。

作者：甘宇文阿合單位：西藏藏藥研究所