乳腺癌中新生血管探討論文
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摘要:目的探討乳腺導管原位癌(DCIS)新生血管的形態及微血管密度(MVD)的臨床和病理意義。方法應用免疫組化SP方法檢測52例DCISER，PR，HER2，CD34等的表達。結果在DCIS中MVD的形態主要表現為兩種，一種為MVD緊靠乳腺導管的基底膜呈項鏈狀分布，占58%;另一種為間質彌散狀分布，占52%;34%兩種形態共存。MVD密度隨著核分級的增高而明顯增加，高核分級和非高核分級DCIS之間有顯著性差異(P<0.01);ER、PR陰性組的MVD明顯高于ER、PR陽性組(P<0.01);HER2陽性組明顯高于陰性組(P<0.01)。結論新生血管可能是乳腺癌的早期事件，MVD增加可能預示DCIS向浸潤癌發展的幾率增加及預后不良。
研究表明腫瘤的侵襲和轉移能力與腫瘤促血管生成的能力密切相關〔1～3〕。許多關于浸潤性乳腺癌的研究表明，作為新生血管標志的腫瘤間質血管的數量與乳腺癌的轉移及死亡率明顯相關〔1～3〕，表明新生血管在浸潤性乳腺癌的發生、發展中至關重要，而新生血管對乳腺癌早期—原位癌階段發生及進展的認識可能更加關鍵〔4，5〕。但是關于乳腺導管原位癌(DCIS)中新生血管的研究較少。本研究通過免疫組化SP法，結合其他腫瘤標志物探討新生血管在DCIS中的意義。
1資料與方法
1.1臨床資料標本取自1992年至2002年在日本東北大學和吉林大學第一醫院進行手術，病理診斷為乳腺DCIS的病例52例。術前均未行放射及化學治療。手術方法包括局部擴大切除術，象限切除術和改良根治術。30名患者行腋窩淋巴結清掃術。標本均進行連續切片，切片間隔為3mm，以排除含有微小浸潤的病例。對全部標本的HE染色片進行光鏡觀察。病理分級按照VanNuys分類法，1組為非高核分級不伴有壞死;2組為非高核分級伴有壞死;3組為高核分級伴或不伴壞死。
1.2免疫組織化學檢測標本均經10%福爾馬林固定,石蠟包埋，切片厚度4μm。免疫組織化學染色采用SP法。抗體為ER，PR，HER2，CD34等，抗體均為單克隆抗體，抗體的來源、克隆、稀釋倍數和抗原修復等具體情況見表1。用已知肝癌組織作陽性對照，PBS代替一抗作陰性對照。DAB顯色。表1本研究所用單克隆抗體名稱、廠家、克隆、稀釋度及抗原修復
1.3結果判定ER、PR陽性為細胞核中等程度染色呈棕褐色超過腫瘤細胞的10%。HER2陽性為細胞膜染色，定性～。
1.4微血管(MVD)計數于低倍鏡下觀察整張切片血管分布情況后,選擇癌灶周圍間質血管密集區,在200倍視野內計算上述5個不同區域的MVD數,取其平均值,換算成/mm2。
1.5統計學方法采用SPSS10.0統計軟件,不同組間比較做t檢驗。
2結果
2.1DCIS微血管的形態在DCIS中，間質MVD的形態主要表現為兩種，一種為MVD緊靠乳腺導管的基底膜呈項鏈狀分布，占58%(圖1A)，另一種為間質彌散分布，占52%(圖1B)，34%兩種形態共存。
2.2DCIS中MVD和其他預后因子的相關性MVD隨著VanNuys分類級別的增高而明顯增加，高核分級和非高核分級之間有顯著性差異(P<0.01),而非高核分級組的VanNuys1組和2組之間沒有顯著性差異(P=0.47);ER、PR陰性組的MVD密度明顯高于ER、PR陽性組(P<0.01);HER2陽性組明顯高于陰性組(P<0.01)。詳見表2。表2DCIS中MVD和其他標志物的相關性超級秘書網
3討論
任何實體瘤的生長都必須依賴血管生成過程，新生血管在實體瘤的局部生長和遠處轉移方面都起著重要的作用，即宿主的內皮細胞增殖、出芽形成新生血管,向腫瘤方向生長,構建腫瘤血運通道,為其提供營養并運輸代謝產物。研究顯示腫瘤必須伴有新生血管其生長才能超過1～2mm〔6〕。對人乳腺癌標本的研究均表明DCIS可以引起血管生成，并提示血管生成是乳腺癌發展的一個早期行為〔4，5〕。
Samejima等〔7〕報道在DCIS周圍間質中新生血管數量明顯高于浸潤癌，DCIS和浸潤癌間質新生血管的數量明顯高于良性病變和正常乳腺。Guidi等〔8〕通過對55例DCIS應用第八因子進行免疫染色的方法研究，提出DCIS中兩種主要微血管形態：間質彌散形態和緊貼病變導管基底膜的項鏈狀微血管。Bose等〔9〕研究發現項鏈狀新生血管的比率為80%，Guidi等的研究其比率為38%〔8〕，有很大的不同，可能是由于項鏈狀新生血管診斷標準不同所致。Engels等〔10〕也應用第八因子免疫染色的方法對75例福爾馬林固定、石蠟包埋的標本進行分析，得到了和Guidi相同的結果，即DCIS微血管的兩種基本形態，其中57%呈現彌散的形態，62%呈現項鏈狀形態，47%的病例兩種形態共存，且兩種形態共存的病例與高核分級相關。
本研究應用CD34進行免疫染色，發現DCIS中的微血管形態有兩種，一種為彌散狀態，另一種為環繞病變的乳腺導管呈項鏈狀，兩種微血管多并存，和Guidi等的結果類似。MVD隨著VanNuys分級的增高而明顯增加，高核分級和非高核分級之間有顯著性差異,而非高核分級組的VanNuys1組和2組之間沒有顯著性差異(P=0.47)。說明DCIS可以引起新生血管，新生血管可能是乳腺癌發展過程中的早期事件，且和DCIS的惡性程度相關，即惡性程度越高，MVD密度越大。提示血管新生可能是DCIS向浸潤性乳腺癌發展的必要過程。DCIS血管新生研究的臨床意義在于血管新生可能是DCIS發展為浸潤性乳腺癌可能性增加的標志物，預示一旦發生間質浸潤，其遠處轉移的可能性大。鑒定DCIS的新生血管可能有助于應用抗血管新生療法預防DCIS發展為浸潤性癌。
【參考文獻】
1WeidnerN.Intratumormicrovesseldensityasaprognosticfactorincancer〔J〕.AmJPathol，1995;147(1):919.
