藥物難治性癲癇外科治療臨床

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【摘要】目的本旨在探討并完善對藥物難治性癲癇的外科手術(shù)，并對療效的因素進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)，期望確定影響預(yù)后的相關(guān)因素和各種癲癇發(fā)作的最佳治療方案。方法采用腦電圖、CT、MRI等影像學(xué)技術(shù)，對53例不同發(fā)作類型需要手術(shù)治療的難治性癲癇患者進(jìn)行術(shù)前致癇灶定位，分別對患者行不同方法的手術(shù)治療。結(jié)果經(jīng)過1～6年的隨訪，總有效率達(dá)90%。術(shù)后療效與手術(shù)方式、癲癇的發(fā)作類型、起病年齡、發(fā)作次數(shù)、腦電圖背景及智商等因素之間顯著相關(guān)。結(jié)論手術(shù)是解除或減輕藥物難治性癲癇患者癇性發(fā)作的有效方法之一。

【關(guān)鍵詞】難治性癲癇神經(jīng)外科手術(shù)治療臨床研究

Clinicalstudyonthesurgicalmanagementofintractableepilepsy

【Abstract】ObjectiveToinvestigateandperfectthesurgicaltreatmentmethodsoftheintractableepilepsy.Toanalyzetherelativefactorswithpostoperativeresults，todeterminetheprognosticfactorsandthemostfavorabletypeofoperationstoeachkindofepilepsy.MethodsEpilepticfocusesweredeterminedbyclinicalmanifestations，EEG，CT，MRI，etc.preoperatively.Accordingtothelocalizedfocuses，53caseswererespectivelyperformedonwithdifferenttypesofepilepsies.ResultsAfterafollow-upfor1～6years(means2.8years)，accordingtothecriteriaofInternationalAntiepilepticAssociation：itshowedthatthesurgicaleffectiveratewas90%.resultshowedthattherewasdistinctrelationshipbetweeneffectandoperation，seizuretype，onsetage，frequency，EEGandIQ.ConclusionSurgicalmanagementisaneffectivemethodthatcouldeliminateorrelieveintractableepilepticpatients’seizures.

【Keywords】intractableepilepsyneurosurgicaltreatmentclinicalstudy

癲癇作為一種臨床上常見的綜合征，是一個嚴(yán)重危害人類身心健康的醫(yī)學(xué)難題。其臨床患病率在5‰左右，現(xiàn)如今我國約有癲癇患者500～600萬，其中約有100多萬為單純服用抗癲癇藥物（AEDs）難以控制發(fā)作的患者，需要進(jìn)行手術(shù)治療。醫(yī)學(xué)上將藥物難以控制的癲癇稱為藥物難治性癲癇，而臨床上一般將經(jīng)過2年以上系統(tǒng)的AEDs治療后，發(fā)作頻率仍在每月4次以上的癲癇作為藥物難治性癲癇的標(biāo)準(zhǔn)。近年來，對這類患者的外科治療取得了肯定的進(jìn)展，但是因手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、手術(shù)方法和儀器設(shè)備差別較大，所以治療效果評價尚難定論。本研究術(shù)前采用多指標(biāo)綜合、嚴(yán)格地篩選，確定手術(shù)方法，選擇最佳治療方案，術(shù)中采用高精度刺激技術(shù)，綜合評價手術(shù)療效，并對相關(guān)因素進(jìn)行了探討。

1資料與方法

1.1一般資料本組53例患者中，男34例，女19例。年齡5～74歲，平均25.8歲。發(fā)病年齡：0～5歲5例；5～10歲13例；10～15歲7例；15～20歲8例；＞25歲20例。病程半個月～40年，平均12.3年。發(fā)作類型：全身強(qiáng)直陣攣性發(fā)作（GTCs）40例；復(fù)雜部分性發(fā)作（CPs）4例；GTCs+CPs4例；GTCs+簡單部分性發(fā)作（SPs）5例。其中伴有精神障礙者7例，發(fā)育遲緩者4例，分別表現(xiàn)為智能減退、少語、淡漠、幻聽、性情暴躁、人格及行為異常等。發(fā)作次數(shù)：每天＞1次者5例；每周＞1次者5例；每月＞4次者7例；每月2～4次者22例；每月＜2次者6例；每月＜1次者8例；出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)者3例。術(shù)前藥物治療：本組患者均正規(guī)應(yīng)用AEDs治療2年以上。其中服用單一AEDs者6例；聯(lián)合2種AEDs者13例；2種以上者34例。其中23例患者服用過中草藥治療，8例患者出現(xiàn)過藥物中毒現(xiàn)象。2例監(jiān)測過血藥濃度（血清），分別為苯妥英鈉15.87μl/ml，卡馬西平12μl/ml。智力測驗(yàn)（WAIS）：28例患者術(shù)前、術(shù)后分別進(jìn)行過韋氏智力量表測定，總分（FIQ）＞90分者8例，80～90分者13例，70～80分者5例，＜70分者2例。

1.2術(shù)前致癇灶定位電生理檢查：術(shù)前均行常規(guī)腦電圖(EEG)檢查，包括頭皮EEG、睡眠EEG、蝶骨電極和密集電極等。其中能定側(cè)定位者29例，陽性率為29/53（54.7%），腦電圖背景分析如下：正常3例；輕度異常5例，基本節(jié)律慢化及不規(guī)則化，各導(dǎo)聯(lián)散在到低幅θ波，不呈節(jié)律，基本波波幅波律調(diào)節(jié)差；中度異常：21例，基本波波幅波律無調(diào)節(jié)，中至高幅θ波可呈節(jié)律出現(xiàn)；重度異常24例，α波消失，中至高幅θ波呈長程節(jié)律出現(xiàn)，散在大量δ波。應(yīng)用24h腦電監(jiān)護(hù)和視頻腦電監(jiān)測（VEEG）28例，能定側(cè)定位者20例，陽性率為20/28（71.4%）。影像學(xué)檢查：所有患者均行CT和(或)MRI檢查，其中病灶位于額葉25例，頂葉2例，顳葉11例，枕葉1例，島葉1例，額顳葉3例，額頂葉3例。其余7例為陰性，無器質(zhì)性病灶。影像學(xué)上主要表現(xiàn)為局限性低密度、囊腫、鈣化、占位性病變、海馬硬化等。影像學(xué)上的病灶與腦電圖上的致病灶基本一致者23例；腦電圖上有局灶性放電而影像學(xué)上無異常者9例；腦電圖上無局灶性放電而影像學(xué)上有局灶性異常者5例；腦電圖與影像學(xué)定位不一致者1例。

1.3手術(shù)方法33例術(shù)中均行ECoG和深部電極或皮層電極監(jiān)測。致癇灶切除后，再行ECoG和深部電極或皮層電極檢查，確認(rèn)無異常放電后才結(jié)束手術(shù)(見圖1、圖2)。本組單純致癇灶切除術(shù)19例；致癇灶+多處軟膜下橫纖維切斷術(shù)（MST）10例；胼胝體切開術(shù)6例；顳前葉切除術(shù)3例；海馬、杏仁核切除術(shù)3例；立體定向雙杏仁核+ForelH區(qū)毀損術(shù)9例；立體定向γ刀3例。

1.4病理檢查蛛網(wǎng)膜囊腫7例；退行性變4例；膠質(zhì)增生5例；結(jié)節(jié)性硬化1例；腦膿腫1例；膠質(zhì)瘤14例；AVM2例；豬囊蟲1例。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法單因素對療效的影響用Ridit分析，多因素對療效的影響用MultinomialLogistic回歸模型似然比檢驗(yàn)。

2結(jié)果

見表1～表5。本組所有病例術(shù)后均得到門診或通訊隨訪1～6年。術(shù)后結(jié)果按國際抗癲癇聯(lián)盟療效評定標(biāo)準(zhǔn)分為5類：（1）滿意：癲癇發(fā)作完全消失（100%），除外術(shù)后早期幾次癲癇發(fā)作，或每年偶爾有1～2次發(fā)作；（2）顯著改善：癲癇發(fā)作減少＞75%；（3）良好：癲癇發(fā)作減少＞50%；（4）效差：癲癇發(fā)作減少25%～50%；（5）無改善。見表1～5。發(fā)作類型、病理類型及術(shù)前腦電圖背景與療效之間無明顯相關(guān)性。

表1手術(shù)方式與療效之間的關(guān)系(例)

注：Ridit分析：χ2=23.3104＞χ20.005(5)=16.75，P＜0.005

表2術(shù)后療效與發(fā)病年齡的關(guān)系(例)

注：Ridit分析：χ2=14.0589＞χ20.01(4)=13.28，P＜0.01

表3術(shù)后療效與總智商的關(guān)系(例)

注：Ridit分析：χ2=15.6684＞χ20.001(3)=12.84，P＜0.001

表4術(shù)后療效與術(shù)前發(fā)作次數(shù)的關(guān)系(例)

注：Ridit分析：χ2=15.4387＞χ20.01(5)=15.09，P＜0.01

表5MultinomialLogistic回歸模型似然比檢驗(yàn)

注：*P＜0.05

3討論

癲癇是一種嚴(yán)重危害人類身心健康的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其臨床患病率在5‰左右，其中20%左右的患者單純服用AEDs難以控制癲癇發(fā)作，常需要進(jìn)行手術(shù)［1］。手術(shù)的目的就是要切除原發(fā)癲癇放電細(xì)胞，阻斷癲癇暴發(fā)活動的傳播環(huán)路或投射束，或調(diào)整激發(fā)癲癇放電神經(jīng)元的突觸活動性或其擴(kuò)散性，提高腦局部抗癇能力，以抑制或破壞已形成的癲癇體系，此體系包括產(chǎn)生異常放電的癲癇灶、傳導(dǎo)這種電活動的擴(kuò)散途徑，以及能產(chǎn)生抑制的結(jié)構(gòu)。按手術(shù)原理，治療方式可分為以下幾種：（1）通過切除腦部致癇灶達(dá)到控制或改善癲癇的目的。適合癲癇灶位于大腦皮層的運(yùn)動或感覺型局限性癲癇、顳葉癲癇與嬰兒腦性癱瘓3種。所采用的手術(shù)分別為大腦皮層癲癇灶切除術(shù)、顳葉切除術(shù)與大腦半球皮層切除術(shù)；（2）利用立體定向手術(shù)破壞癲癇灶或癲癇沖動的傳導(dǎo)通路。用于治療多種類型的癲癇，包括原發(fā)性癲癇中的大發(fā)作、小發(fā)作和嬰兒痙攣與顳葉癲癇，所選擇的靶點(diǎn)有：海馬、杏仁核、Forel-H區(qū)、蒼白球、豆?fàn)詈?、殼核、胼胝體、穹隆等結(jié)構(gòu)；（3）大腦聯(lián)合切斷術(shù)，切斷兩側(cè)大腦半球聯(lián)合纖維，以阻斷一側(cè)半球的癲癇放電向另一側(cè)半球傳導(dǎo)，從而控制癲癇發(fā)作。適合于有繼發(fā)性全身性發(fā)作或多病灶的發(fā)作或不能切除的單一病灶。對控制失張力（運(yùn)動不能）發(fā)作、強(qiáng)直發(fā)作、強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作效果最好；（4）電刺激小腦的表面，調(diào)整中樞的主動抑制來達(dá)到控制癲癇發(fā)作的目的，適合于各種發(fā)作類型的癲癇；（5）降低腦的局部溫度，抑制癇灶放電。

一般認(rèn)為患者經(jīng)系統(tǒng)的AEDs治療2年以上，每月仍有4次以上發(fā)作者便視為藥物難治性癲癇［2］。外科手術(shù)治療癲癇有3個重要的先決條件：（1）癲癇必須是藥物難治性的；（2）手術(shù)必須具有可行性，即致癇灶能被確認(rèn)并能安全切除；（3）對患者的癲癇發(fā)作和功能狀態(tài)必須有滿意的結(jié)果。較公認(rèn)的外科治療適應(yīng)證包括［3］：（1）藥物難治性癲癇：患者經(jīng)大劑量、單一或多種AEDs藥物聯(lián)合，或加輔助藥物系統(tǒng)治療2年以上，且在血藥濃度監(jiān)測下用藥，仍不能控制癲癇發(fā)作者；（2）部分性癲癇：多為繼發(fā)，常有局限性的致癇灶，切除后癲癇發(fā)作可減少或消失；（3）可以切除的腦病理性病變：如腫瘤、血管畸形或其它的病變等；（4）提倡早期手術(shù)：一般在青春期后，藥物難治2年以上，就可以考慮手術(shù)；（5）患者無精神病、進(jìn)行性疾病或手術(shù)禁忌證；（6）服藥雖然有效，但出現(xiàn)嚴(yán)重毒副作用，患者不能耐受者。手術(shù)禁忌證或相對禁忌證：（1）年齡過小（5歲以下），發(fā)作類型未固定者；（2）有嚴(yán)重的心肺功能異常，年老體弱不能耐受手術(shù)者；（3）患者存在嚴(yán)重智能缺陷，總智商在60分以下者［3］。本組53例手術(shù)均符合以上標(biāo)準(zhǔn)。

外科治療的成功與否主要取決于致癇灶的定位準(zhǔn)確性。筆者主要是根據(jù)臨床發(fā)病特點(diǎn)、電生理檢查和影像學(xué)檢查等三個方面來確定，若三者陽性結(jié)果和定位信息完全一致，則致癇灶術(shù)前定位成立，如其中兩者相一致，則定位基本成立，其中又以電生理檢查最為主要。術(shù)前致癇灶的定位，對確定手術(shù)方案和選擇手術(shù)切口至關(guān)重要，但能否準(zhǔn)確的手術(shù)切除病灶，筆者認(rèn)為術(shù)中皮層電極和(或)深部電極監(jiān)測，可準(zhǔn)確測定致癇灶的部位和范圍，是手術(shù)取舍的抉擇依據(jù)。皮層電圖（ECoG）在癲癇外科手術(shù)中至關(guān)重要［4］：（1）定位致癇灶；（2）勾畫皮層功能；（3）預(yù)測手術(shù)成功。一般將條狀皮層電極放在切口范圍內(nèi)的腦皮層上反復(fù)移動檢查，監(jiān)測范圍盡可能擴(kuò)大，以便區(qū)別并找出原發(fā)放電灶和繼發(fā)放電區(qū)的確切部位和范圍。手術(shù)在盡可能小的損傷下準(zhǔn)確地切除致癇灶和相應(yīng)病灶。本組45例實(shí)行皮層和(或)深部電極監(jiān)測。手術(shù)切除致癇灶后ECoG上癇波完全消失者41例，明顯減少者4例。

癲癇的外科治療方式很多，按手術(shù)原理大致可歸納為4大類：(1)要切除癲癇病灶為主的手術(shù)，包括腦皮質(zhì)癇灶切除術(shù)、顳前葉切除術(shù)、選擇性杏仁核、海馬切除術(shù)、大腦半球切除術(shù)等；(2)以阻斷癲癇放電擴(kuò)散途徑的手術(shù)，包括胼胝體切開、MST；(3)以毀損某些致癇區(qū)或傳播通路的手術(shù)，包括立體定向射頻毀損術(shù)、立體定向放射外科（γ-刀、X-刀）；(4)以增強(qiáng)腦內(nèi)抑制癲癇的功能，使大腦皮層的興奮性降低的手術(shù)，如慢性小腦刺激術(shù)和迷走神經(jīng)刺激術(shù)。對影像學(xué)檢查所見的額葉、頂葉、枕葉等皮層病灶，電生理檢查和臨床發(fā)作特點(diǎn)相一致者，采用皮層致癇灶切除術(shù)，是最佳指征。手術(shù)療效較為肯定，見表1及MultinomialLogistic回歸模型似然比檢驗(yàn)。手術(shù)方式的選擇主要依據(jù)癲癇患者的臨床類型以及致癇灶的部位，一般認(rèn)為一側(cè)偏癱伴頑固性癲癇，影像學(xué)上證實(shí)一側(cè)半球有器質(zhì)性疾病，如腦腫瘤、腦萎縮，EEG上證實(shí)一側(cè)半球出現(xiàn)癇波或雙側(cè)半球均有，但以一側(cè)偏勝，WADA實(shí)驗(yàn)證實(shí)語言中樞不在病側(cè)半球者，可行大腦半球切除術(shù)［5，6］；顳葉癲癇不管有無影像學(xué)陽性發(fā)現(xiàn)以顳前葉切除+海馬、杏仁切除術(shù)為佳；致癇灶局限在顳葉外皮質(zhì)非重要功能區(qū)者，做皮質(zhì)切除效果最好；若致癇灶局限于皮質(zhì)重要功能區(qū)而不能切除者，應(yīng)行MST術(shù)，盡管該手術(shù)技術(shù)原理很簡單，但需要操作熟練，以免損傷皮層柱和血液供應(yīng)；而當(dāng)致癇灶累及多腦葉或有多癇灶分布，在2個或2個以上腦葉或有雙側(cè)大腦半球廣泛同步癇樣放電而致原發(fā)癇灶定位困難時，則應(yīng)行胼胝體切開術(shù)或立體定向Forel-H區(qū)毀損術(shù)，采用單一的手術(shù)方法很難達(dá)到滿意的效果。如表1所示僅行胼胝體切開術(shù)的6例患者效果很差；本組所行立體定向毀損術(shù)9例、皮層切除術(shù)19例、皮層切除+MST10例、顳前葉+海馬杏仁切除術(shù)6例，均取得滿意和顯著改善的療效；而行γ-刀治療的3例患者效果不理想，可能與隨訪的時間太短有關(guān)［7］，尚需進(jìn)一步探討。

從表2、表4可以看出（P＜0.01），起病年齡越早，發(fā)作越頻繁，術(shù)后療效也就越差，結(jié)果與MultinomialLogistic回歸模型似然比檢驗(yàn)一致。發(fā)病年齡越早，伴器質(zhì)性腦病的可能性也就越大。如大田綜合征的患兒，其器質(zhì)性腦病的發(fā)生率在90%以上，West綜合征在80%以上。而學(xué)齡前兒童出現(xiàn)的小發(fā)作和伴中央中顳棘波音，器質(zhì)性腦病的伴發(fā)率在10%以下［7］。在原發(fā)病未得到徹底根治以前，其癇性發(fā)作亦很難得到控制。由于病灶區(qū)神經(jīng)元頻繁高幅放電，不斷沖擊異化其周圍的神經(jīng)元，使其膜電位穩(wěn)定性下降，而異化為新的癲癇灶，這一點(diǎn)尤其是在大腦尚未完善的嬰幼兒患者中表現(xiàn)更為明顯。

腦電圖反映了大腦的功能狀態(tài)，任何一種疾病累及到大腦功能區(qū)均可出現(xiàn)腦電圖的改變。癲癇患者的EEG異?？梢员憩F(xiàn)為：（1）基本節(jié)律慢化；（2）α波泛化；（3）高幅β波［8］。EEG的背景異常越嚴(yán)重，說明該患者的大腦功能受損越嚴(yán)重，其預(yù)后也就更為不良。正常和輕度異常的患者病史短，發(fā)作次數(shù)少，對大腦皮層造成的損害輕而療效好；而中度和重度異常者，因病史長，發(fā)作次數(shù)頻繁，而且部分患者還出現(xiàn)過持續(xù)狀態(tài)，癇性發(fā)作得不到控制，異常放電累及到廣泛大腦皮層，手術(shù)難以切除整個致癇灶而造成效果差。長期大量服用AEDs也可能是另一個原因。但本組經(jīng)MultinomialLogistic回歸模型似然比檢驗(yàn)差異并無顯著性，可能因?yàn)榀熜鞘芏喾矫嬉蛩厮隆?/p>

本組有28例如表3所示，手術(shù)前后進(jìn)行了FIQ測量，23例術(shù)后有不同程度的提高，無惡化者。說明術(shù)前FIQ正?；蜉p度降低者療效明顯好于FIQ中重度降低者。由于FIQ的高低基本上代表了整個大腦思維、想像、運(yùn)算的能力，它的減低可以提示：（1）腦功能受損；（2）腦功能處于抑制狀態(tài)。由于癇性發(fā)作長時間得不到有效控制，致癇灶范圍不斷擴(kuò)大，以致影響到大腦廣泛區(qū)域，加上大量AEDs的抑制作用，可使病史較長，發(fā)作較為頻繁的癲癇患者智商降低，手術(shù)不能完全切除致癇灶，導(dǎo)致術(shù)后效果較差［8］。MultinomialLogistic回歸模型似然比檢驗(yàn)沒能反映出FIQ與療效的關(guān)系，可能的原因是病例數(shù)太少，有待于進(jìn)一步探討。

影像學(xué)發(fā)現(xiàn)的病灶，結(jié)合臨床和腦電圖的異常，三者一致時進(jìn)行手術(shù)治療，本組手術(shù)后的病理類型與術(shù)后療效關(guān)系不大，因病例數(shù)太少，MultinomialLogistic回歸模型似然比檢驗(yàn)沒能反映出病理類型與療效的關(guān)系。但膠質(zhì)細(xì)胞瘤的療效不太理想，可能與腫瘤邊界不清，難以切除徹底有關(guān)。關(guān)于腫瘤合并癲癇的最佳治療方法，目前仍有爭論。不少學(xué)者認(rèn)為單純切除腫瘤，多數(shù)病例便可獲得癲癇發(fā)作的控制。近年來，這一課題的專門報道不斷出現(xiàn)，比較肯定的認(rèn)為，腫瘤切除加致癇灶切除術(shù)后，可獲得非常滿意的癲癇控制，控制率達(dá)70%～95%［9］。本組低分級膠質(zhì)瘤合并難治性癲癇14例，均行腫瘤切除加致癇灶切除，癲癇的控制率92.8%，與報道一致。

AEDs是癲癇患者控制或減少癲癇發(fā)作的主要手段，約有20％的患者成為藥物難治性癲癇需行手術(shù)治療［2］，但是手術(shù)前后仍需服用AEDs。對于手術(shù)預(yù)后較好的顳葉癲癇，術(shù)前患者應(yīng)先經(jīng)至少兩種藥物治療3年以上。手術(shù)后無一例外都要繼續(xù)AEDs，只是用藥劑量上的調(diào)整，如從多種藥物改為單一藥物，如患者至少2年不發(fā)作，可以考慮停藥。也有學(xué)者報道術(shù)前78％的患者應(yīng)用多種藥物，術(shù)后降為14％，而停藥的為44％［10］。本組患者除占位性病變外，其余均遵循以上原則，2年后停藥者32例?？傊中g(shù)效果越差的癲癇類型，術(shù)后繼續(xù)用藥的時間也就越長。

癲癇的治療是一個醫(yī)學(xué)難題，需要綜合治療，隨著醫(yī)學(xué)的，如人類基因圖譜的破譯和神經(jīng)干細(xì)胞移植的成功，對該病的治療一定有新的突破。

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