探究醫(yī)學(xué)生物化學(xué)代謝部分授課技巧

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摘要：代謝是生命的四大基本特征之一，學(xué)好物質(zhì)代謝才能更好地理解生命和疾病的分子本質(zhì)。但生物分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜、內(nèi)容抽象繁瑣、代謝途徑交錯(cuò)成網(wǎng)、調(diào)控方式多樣，是公認(rèn)的教學(xué)難點(diǎn)和學(xué)習(xí)的“痛點(diǎn)”。本文從五個(gè)方面介紹了代謝教學(xué)的方法與技巧，通過“五要素法”講授代謝的共同點(diǎn)，“點(diǎn)線面體”法架構(gòu)代謝知識(shí)框架，串線回顧法達(dá)到課堂教學(xué)溫故而知新，案例導(dǎo)入法提高學(xué)習(xí)興趣，推導(dǎo)演繹法讓代謝轉(zhuǎn)化變得有規(guī)律可循。通過以上方法，化繁為簡(jiǎn)，增加課程的趣味性和啟發(fā)性，提升生物化學(xué)的教學(xué)效果。

關(guān)鍵詞：生物化學(xué)；物質(zhì)代謝；教學(xué)技巧；五要素法

代謝生物化學(xué)又稱為動(dòng)態(tài)生物化學(xué)，主要講述糖、脂肪、氨基酸、核苷酸的分解、合成及相互聯(lián)系。由于生物分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜、代謝反應(yīng)多、專業(yè)名詞長(zhǎng)、調(diào)控方式多樣等特點(diǎn)，代謝被普遍認(rèn)為是生物化學(xué)教學(xué)中的難點(diǎn)。代謝是生命活動(dòng)的基本特征，是機(jī)體產(chǎn)生能量的來(lái)源。生長(zhǎng)發(fā)育、遺傳繁殖、應(yīng)激等過程均與代謝息息相關(guān)，因此代謝又是生物化學(xué)教學(xué)中的重點(diǎn)。掌握好代謝的通路、基本規(guī)律、調(diào)控方式、相互轉(zhuǎn)變、代謝異常所導(dǎo)致的疾病有助于學(xué)生更好地理解生命和疾病的分子本質(zhì)。關(guān)于代謝部分的教學(xué)，有很多教師進(jìn)行了有益的探索和改革，如文獻(xiàn)閱讀法[1-2]、思維導(dǎo)圖法[3]、平時(shí)成績(jī)法[4]，雨課堂[5]、翻轉(zhuǎn)課堂[6]以及虛擬增強(qiáng)技術(shù)[7]的應(yīng)用等。這些方法主要側(cè)重于教學(xué)方式和技術(shù)，對(duì)于如何講好代謝，如何化繁為簡(jiǎn)，讓學(xué)習(xí)代謝不再成為學(xué)生的“痛點(diǎn)”還值得探索。筆者根據(jù)多年教學(xué)體會(huì)，談一談我們的生物化學(xué)代謝的講授經(jīng)驗(yàn)。

1代謝教學(xué)“五要素法”

生物大分子代謝在體內(nèi)形成一個(gè)巨大的網(wǎng)絡(luò)，步驟多、專有名詞難記、結(jié)構(gòu)復(fù)雜。學(xué)好代謝，要善于抓住共同的點(diǎn)。筆者根據(jù)教學(xué)大綱，梳理了代謝教學(xué)的五要素，即“代謝部位、關(guān)鍵酶、調(diào)控方式、能量和代謝意義”。如同寫作文需交代“時(shí)間、地點(diǎn)、人物、事件”，這五個(gè)要素是代謝途徑中最核心的部分，是教學(xué)中的重點(diǎn)。雖然生物體內(nèi)代謝途徑錯(cuò)綜復(fù)雜，但五要素學(xué)習(xí)也有共性或規(guī)律，以下分別簡(jiǎn)要闡述。(1)部位：不同的器官或細(xì)胞，基因表達(dá)有所不同，導(dǎo)致酶蛋白表達(dá)有差異，因此很多代謝具有器官和細(xì)胞特異性。在代謝器官方面教學(xué)中尤其要注意肝臟為主或肝臟特異性的代謝；從細(xì)胞部位方面，一般要掌握發(fā)生在線粒體還是細(xì)胞質(zhì)。(2)關(guān)鍵酶是控制代謝速度的限速酶，也是代謝調(diào)控的靶酶。雖然一個(gè)代謝途徑有很多酶催化，但關(guān)鍵酶一般具有3個(gè)共性特點(diǎn)，即：常發(fā)生在代謝通路的起始步驟、不可逆反應(yīng)，一般需能量參與，如糖酵解中的己糖激酶、脂肪合成中的乙酰輔酶A羧化酶、三羧酸循環(huán)中的檸檬酸合酶，都是第一步反應(yīng)且不可逆。雖然檸檬酸合酶沒有消耗能量，但乙酰CoA是個(gè)高能化合物，所以也滿足上述的三個(gè)特點(diǎn)。(3)調(diào)控方式：代謝的調(diào)控一般指快速調(diào)控，包括變構(gòu)調(diào)節(jié)和化學(xué)修飾兩種方式。變構(gòu)調(diào)節(jié)最明顯的特點(diǎn)即代謝產(chǎn)物一般反饋抑制前面的關(guān)鍵酶，這符合化學(xué)反應(yīng)的平衡理論。在講解中也可通過打比方，“市場(chǎng)上商品滯銷，企業(yè)需要減產(chǎn)”，讓學(xué)生比較容易理解。化學(xué)修飾調(diào)節(jié)一般是激素對(duì)代謝的調(diào)節(jié)方式，即激素結(jié)合受體后，激活胞內(nèi)的腺苷環(huán)化酶(adenylatecyclase,AC)，導(dǎo)致cAMP升高進(jìn)而激活蛋白激酶A(proteinkinaseA,PKA)。合成代謝中的關(guān)鍵酶磷酸化一般表現(xiàn)為抑制；而一些分解代謝的酶磷酸化則表現(xiàn)為激活，如糖原磷酸化酶、磷酸化酶b激酶、脂肪細(xì)胞甘油三酯脂肪酶等。(4)能量：能量是物質(zhì)代謝中的暗線，包括能量生成和消耗。一般分解代謝釋放能量，需要重點(diǎn)掌握的是葡萄糖和脂肪酸分解代謝的能量生成(ATP)計(jì)算方法。ATP的生成主要有底物水平的磷酸化和氧化磷酸化兩種方式。底物水平磷酸化有2個(gè)，分別存在于糖酵解和三羧酸循環(huán)，簡(jiǎn)單記住就可以。氧化磷酸化是代謝途徑中脫氫產(chǎn)生的NADH和FADH2通過電子傳遞鏈實(shí)現(xiàn)的，而NADH和FADH2主要是三羧酸循環(huán)和脂肪酸β-氧化產(chǎn)生的。三羧酸循環(huán)可以歸納為“4321”，即4次脫氫產(chǎn)生3個(gè)NADH和1個(gè)FADH2，2次脫羧釋放2個(gè)CO2，1次底物水平磷酸化生成1個(gè)GTP。脂肪酸β-氧化則是每一輪反應(yīng)產(chǎn)生FADH2和NADH各1個(gè)。合成代謝需要的能量一般是ATP，但UTP、CTP和GTP也參與了三大營(yíng)養(yǎng)分子合成，如UTP參與了糖原合成、CTP參與磷脂合成、GTP參與蛋白質(zhì)合成，在教學(xué)中要善于幫助學(xué)生歸納總結(jié)。(5)代謝的意義。生物化學(xué)教學(xué)中需重點(diǎn)介紹的代謝意義有三羧酸循環(huán)、磷酸戊糖途徑、糖異生、脂肪酸β-氧化、酮體生成、血脂代謝、氨代謝、芳香族氨基酸代謝等。教學(xué)中需要結(jié)合代謝所處的地位、中間物和產(chǎn)物功能、代謝正?；虍惓?duì)機(jī)體的影響等方面進(jìn)行介紹。教學(xué)中可以結(jié)合一些生化檢測(cè)報(bào)告、病例來(lái)講授，限于篇幅，這里不舉例說(shuō)明。

2代謝“點(diǎn)-線-面-體”知識(shí)框架法

代謝難學(xué)，但是并非要求學(xué)生掌握代謝的每一個(gè)步驟、每一個(gè)酶或中間產(chǎn)物，但是代謝中重要的途徑、代謝中間物、相互聯(lián)系與轉(zhuǎn)化、整體的調(diào)控這個(gè)知識(shí)體系是需要掌握的。因此教學(xué)中要善于架構(gòu)“點(diǎn)-線-面-體”這個(gè)學(xué)習(xí)框架。所謂“點(diǎn)”指的是重要的代謝中心點(diǎn)或交匯點(diǎn)，如葡糖糖代謝中的葡萄糖-6-磷酸、三大物質(zhì)代謝交匯點(diǎn)乙酰CoA，以及參與很多物質(zhì)合成的甘氨酸等?！熬€”是各個(gè)代謝通路，需要掌握線的“起點(diǎn)”“終點(diǎn)”和重要的“中間點(diǎn)”，以上述的五要素法開展代謝通路的具體教學(xué)?！懊妗笔侵杆念惿锎蠓肿拥拇x概況，要掌握重要分子的代謝池，如血糖、膽固醇、血脂、氨基酸、血氨、核苷酸的生成和去路。各類分子的代謝通過交叉點(diǎn)連接進(jìn)一步形成“體”，這個(gè)層面主要在“代謝聯(lián)系與調(diào)節(jié)”這一章進(jìn)行歸納和總結(jié)，教學(xué)中要注重講解機(jī)體通過細(xì)胞水平、激素水平、整體水平等層次對(duì)代謝穩(wěn)態(tài)的調(diào)控。很多高校在代謝教學(xué)中喜歡布置同樣的一道作業(yè)題——要求學(xué)生繪制代謝網(wǎng)絡(luò)圖，目的就是為了讓學(xué)生頭腦中形成一個(gè)整體的代謝框架。

3課堂串線回顧法

溫故而知新。溫故不僅是學(xué)習(xí)者的事情，教師也有責(zé)任幫助學(xué)生復(fù)習(xí)，并通過溫故促進(jìn)知新。很多有經(jīng)驗(yàn)的教師會(huì)利用課堂的前5分鐘，簡(jiǎn)要回顧上一堂課的內(nèi)容，帶領(lǐng)全體同學(xué)一起溫故，提高教學(xué)效果。為了提高學(xué)生的參與度，我的做法是隨機(jī)點(diǎn)名，請(qǐng)幾名學(xué)生說(shuō)5~10個(gè)關(guān)鍵詞。老師把學(xué)生說(shuō)的關(guān)鍵詞寫在黑板上，然后引導(dǎo)學(xué)生把這些關(guān)鍵詞串聯(lián)起來(lái)，一起回顧上次課所學(xué)的知識(shí)點(diǎn)。如回顧糖酵解時(shí)，學(xué)生常說(shuō)的關(guān)鍵詞有葡萄糖、己糖激酶、丙酮酸、NADH、底物水平磷酸化、1,6-二磷酸果糖、胞質(zhì)等[8]。通過關(guān)鍵詞，一方面老師可以更加了解學(xué)生對(duì)關(guān)鍵知識(shí)點(diǎn)的記憶效果，另一方面用這些關(guān)鍵詞串聯(lián)出整個(gè)代謝途徑，能幫助同學(xué)們強(qiáng)化對(duì)代謝過程和規(guī)律的認(rèn)識(shí)。這種知識(shí)回顧方法比單靠老師講述的效果更好，因?yàn)閷W(xué)生可能被抽中發(fā)言，他們的上課注意力更集中，自主復(fù)習(xí)意識(shí)也更高。

4案例導(dǎo)入法

興趣是最好的老師，講授醫(yī)學(xué)生物化學(xué)代謝，最好從案例或疾病引入，引起學(xué)生的好奇心，在興趣的驅(qū)使下，學(xué)生的注意力會(huì)高度集中。如講授磷酸戊糖途徑，我們先給學(xué)生看“蠶豆病”的案例(一種遺傳病，患者食用蠶豆出現(xiàn)溶血、血尿)，讓學(xué)生了解發(fā)病癥狀，接下來(lái)講解葡萄糖代謝轉(zhuǎn)變成戊糖的過程，了解代謝中的關(guān)鍵酶和調(diào)控因素，最后解答發(fā)病原因。講解完畢，留給學(xué)生一些課后思考題，如“蠶豆病患者除了禁食蠶豆，臨床用藥有沒有禁忌？”“為什么葡萄糖-6-磷酸脫氫酶被列為產(chǎn)前篩查的主要項(xiàng)目？”通過案例和問題驅(qū)動(dòng)式學(xué)習(xí)，學(xué)生對(duì)磷酸戊糖途徑、關(guān)鍵酶、NADPH的功能印象深刻?？哲娷娽t(yī)大學(xué)張翔教授[9]在講授糖原代謝時(shí)，以自己五公里跑步過程中血糖水平的變化為案例，提出問題：為什么運(yùn)動(dòng)后血糖出現(xiàn)“下降-穩(wěn)定-回升”變化，結(jié)合問題講解糖原分解過程并闡述原因。然后提出新的問題：如何提高5千米跑步的成績(jī)，跑前半小時(shí)補(bǔ)充葡萄糖可行嗎？通過問題解析，引出了運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)上的“糖原填充法(carbohydrateloading)”以提高體內(nèi)糖原儲(chǔ)備。然后提出“穩(wěn)態(tài)失衡后代償式恢復(fù)”概念，以及糖尿病患者注射胰島素后血糖水平出現(xiàn)蘇木杰效應(yīng)(Somogyieffect)。這種層層遞進(jìn)的案例/問題引導(dǎo)式教學(xué)過程中，學(xué)生學(xué)習(xí)的同時(shí)要作思考判斷，對(duì)于代謝過程和規(guī)律的理解都會(huì)更加深入。減肥是永恒的話題，生物化學(xué)中有多個(gè)知識(shí)點(diǎn)與減肥有關(guān)，因此可以結(jié)合減肥的機(jī)制來(lái)講授生物化學(xué)代謝。如講授β-氧化，我們一般會(huì)結(jié)合“左旋肉堿減肥”，肉堿作為脂酰CoA的搬運(yùn)工，對(duì)于加快脂肪分解確實(shí)有重要作用。進(jìn)而根據(jù)廣告宣傳的“蘋果酸+左旋肉堿”是減肥黃金組合，讓同學(xué)們從生化代謝的角度去分析其內(nèi)在聯(lián)系。再如，趙晶教授[10]用代謝的整合和聯(lián)系來(lái)解釋減肥問題：長(zhǎng)期節(jié)食減肥為何收效甚微？原來(lái)長(zhǎng)期節(jié)食，機(jī)體會(huì)相應(yīng)地下調(diào)糖分解酶和甲狀腺素水平，降低基礎(chǔ)能量需求。一旦恢復(fù)正常糖攝入，就會(huì)引起體重反彈。還有近些年興起的“生酮飲食減肥”(高脂低碳飲食減肥)，我們可以引入到酮體代謝的教學(xué)中，讓同學(xué)們對(duì)這種“吃肉減肉”的方法產(chǎn)生濃厚興趣，再講授酮體代謝過程、調(diào)控方式、酮血癥的特點(diǎn)，最后來(lái)客觀評(píng)價(jià)生酮減肥的效果與弊端。

5推導(dǎo)演繹法

代謝本質(zhì)上是化學(xué)反應(yīng)，生物體內(nèi)的物質(zhì)代謝轉(zhuǎn)變是有其規(guī)律的。死記硬背學(xué)代謝一定會(huì)很痛苦，老師要善于幫助學(xué)生推導(dǎo)演繹代謝過程。以糖酵解為例，糖酵解過程復(fù)雜，是學(xué)生們接觸的第一個(gè)代謝途徑，更加需要推導(dǎo)演繹讓這個(gè)過程變得易于理解。糖酵解從定義上是葡萄糖變成2分子丙酮酸的過程，那么意味著葡萄糖要一分為二。但是葡萄糖是環(huán)狀半縮醛結(jié)構(gòu)(吡喃環(huán))，很穩(wěn)定，打不開怎么辦？根據(jù)酶促反應(yīng)學(xué)說(shuō)，需要讓底物活化起來(lái)，所以順理成章地講到第一步，己糖激酶催化ATP投入能量，產(chǎn)生6-磷酸葡萄糖。但是這樣一來(lái)葡萄糖兩邊不對(duì)稱，能量也不夠打開環(huán)，需要繼續(xù)投入能量，但此時(shí)葡萄糖上沒有類似6號(hào)碳上的-OH(筆者稱之為游離羥基)，怎么辦？接下來(lái)異構(gòu)，6-磷酸葡萄糖變成6-磷酸果糖(呋喃型)，1號(hào)碳及羥基游離出來(lái)，可以繼續(xù)磷酸化，生成左右對(duì)稱的1,6-二磷酸果糖，然后就可以一分為二形成2個(gè)三碳化合物。講述的過程結(jié)合一些形象的比喻或俏皮話，如用“上帝欲使其滅亡，必先使其瘋狂”“舍不得孩子套不住狼，沒有ATP打不開葡萄糖”來(lái)形容葡萄糖活化的必要性。通過這種方式講解，教師和學(xué)生都不會(huì)感覺枯燥，而且記憶學(xué)習(xí)效果更佳。脂肪酸β氧化也適合進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的推導(dǎo)。β-氧化是一個(gè)螺旋式代謝途徑，每一輪的共同特點(diǎn)是β位的-CH2變成-CO，產(chǎn)生少2個(gè)C的脂酰CoA和乙酰CoA。但是線粒體內(nèi)氧化還原反應(yīng)不直接加氧，所以-CH2需要先脫氫(-2H)、加水(+H2O)引入氧、再脫氫(-2H)才能形成-CO基，最后硫解。根據(jù)化學(xué)反應(yīng)特性來(lái)推導(dǎo)，學(xué)生更容易理解和記住脂肪酸β-氧化的四個(gè)步驟順序。類似的過程還有磷酸戊糖途徑，該途徑是6個(gè)C的葡萄糖要變成5個(gè)C的核糖，而生物體內(nèi)C的釋放是通過脫羧生成CO2形成的，因此推導(dǎo)葡萄糖上要形成一個(gè)-COOH。而-CHO變成COOH需要加氧，所以也需要脫氫、加水、再脫氫，形成6-磷酸葡萄糖酸后，再進(jìn)行脫羧，形成5個(gè)C的核酮糖-5-磷酸。通過演繹推導(dǎo)法，學(xué)生“知其然，更知其所以然”，學(xué)習(xí)效果大大提高。

6結(jié)語(yǔ)

代謝是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)，關(guān)于代謝的新知識(shí)、新途徑在不斷增長(zhǎng)，未來(lái)的生物化學(xué)教材可能變得更加復(fù)雜。因此，大學(xué)的教學(xué)不僅是知識(shí)的傳授，更應(yīng)注意邏輯思維、批判意識(shí)、歸納能力和系統(tǒng)分析能力的培養(yǎng)。本文所列舉的教學(xué)方法，主要從代謝的共性、框架、課堂教學(xué)方法、學(xué)生分析能力和邏輯思維等方面，幫助學(xué)生化繁為簡(jiǎn)，加強(qiáng)理論知識(shí)應(yīng)用能力，提高學(xué)習(xí)效果。生物化學(xué)是公認(rèn)的難學(xué)課程。為了激發(fā)學(xué)生學(xué)習(xí)興趣、活躍課堂氣氛，南京大學(xué)楊榮武教授[11]組織了四屆全國(guó)大學(xué)生“生物化學(xué)歌曲大賽”，引領(lǐng)“生物化學(xué)快樂學(xué)習(xí)”的新潮流，在全國(guó)高校和社會(huì)上引起強(qiáng)烈反響。教無(wú)定法、貴在得法，本文也僅是筆者多年教學(xué)的一點(diǎn)體會(huì)，肯定還有老師有更多的做法與經(jīng)驗(yàn)。無(wú)論什么方法，只要是以“學(xué)”為中心，以價(jià)值養(yǎng)成和能力導(dǎo)向?yàn)槟繕?biāo)的教學(xué)改革，都值得提倡。教學(xué)是一門藝術(shù)，希望老師們發(fā)揚(yáng)“教無(wú)止境”的教學(xué)藝術(shù)主義，持續(xù)優(yōu)化教學(xué)方法、豐富教學(xué)素材，增加課程的趣味性和啟發(fā)性，不斷提升生物化學(xué)的教學(xué)效果。

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作者：黃春洪  單位：南昌大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室