藥物臨床試驗過程中藥物管理

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摘要:在藥物臨床試驗過程中，研究藥物的管理是試驗過程中的重要組成部分。隨著國家食品藥品監(jiān)督管理總局對臨床試驗的嚴格監(jiān)管，試驗藥物管理的規(guī)范化和精細化將是各臨床試驗機構必須重視的問題。本文就研究藥物的管理模式、如何加強藥物的規(guī)范化管理、藥物管理的各個環(huán)節(jié)需要注意的要點進行了探討。

關鍵詞:藥物臨床試驗:研究藥物;管理

藥物臨床試驗是新藥研究開發(fā)過程中的一個重要環(huán)節(jié)，其研究結果的各項數(shù)據(jù)為新藥審評和批準上市提供科學、準確、可靠的依據(jù)。試驗用藥物是指臨床試驗中用作試驗或對照的藥物、藥品或安慰劑，包括試驗藥物及對照品(安慰劑或陽性對照藥物)［1］。試驗藥物(上市后研究除外)均未上市，僅用于入組該臨床研究的受試者，不得挪作他用，不得在市場上銷售，也不能將試驗藥物交給其他非臨床試驗者。由于試驗藥物安全性和療效的不確定性，為了保障受試者的權益，加強試驗用藥物的管理至關重要。建立一套完備的藥物管理體系，加強研究藥物的全過程管理是保證臨床試驗數(shù)據(jù)真實可靠的基礎。本文對目前臨床試驗藥物的管理以及各個環(huán)節(jié)的注意要點進行探討。

1臨床研究藥物管理模式

目前臨床研究藥物管理模式主要分為三類，專業(yè)組管理模式(目前已很少使用)、機構與專業(yè)組共同管理模式和臨床研究中心藥房管理模式。傳統(tǒng)的藥物管理采用專業(yè)保管、機構監(jiān)管的模式，由專業(yè)組藥物管理員負責藥物的接收、儲存、發(fā)放及回收等，機構辦不定期到各專業(yè)進行檢查。該種管理模式存在較多問題，如專業(yè)組溫濕度記錄不及時，未實行專人專柜專鎖管理等，較易造成藥物存放溫濕度不達標，或非受試者有機會接觸研究藥物等，客觀上無法保證受試者的用藥安全。因此，試驗藥物的中心化管理將成為大勢所趨。

2研究藥物的管理要點

2.1藥物管理員的授權與管理

由于中心藥房藥物管理員參與臨床試驗藥物的接收、發(fā)放及回收，因此主要研究者(PI)需對即將參與該試驗藥物管理的所有藥物管理員進行授權，藥物管理員參加項目啟動會［2］，由申辦方根據(jù)方案進行藥物管理培訓，確認工作流程、處方及表格等，必要時可對藥物管理員進行單獨的藥物管理培訓，使其熟練掌握藥物的特點、保存條件以及管理要求。建議項目組仍授權一名藥物管理員，負責與中心藥房的聯(lián)系與協(xié)調，對項目組領取但還未發(fā)放給受試者使用的藥物進行保存、發(fā)放、回收等。

2.2藥物的接收

藥物的接收實際上應該有藥物的驗收和交接兩個過程。在驗收過程中需要注意:①藥物管理員核對所接收藥物的名稱、劑型、劑量、規(guī)格、有效期、批號、數(shù)量、包裝與標簽、貯存條件、藥物檢驗報告及試驗用藥物運貨單等是否符合要求，是否與國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)臨床試驗批件和與試驗方案規(guī)定相一致，有無破損;②該藥物的生產(chǎn)方是申辦方還是申辦方委托其他單位生產(chǎn)，需詳細查驗生產(chǎn)方的資質、產(chǎn)品生產(chǎn)質量管理規(guī)范(GMP)證書中審批的劑型是否與試驗藥物劑型一致;③對于初始生產(chǎn)的申辦方?jīng)]有GMP證書，申辦方是否提供足夠的證據(jù)證明試驗藥物在達到GMP要求的車間里生產(chǎn);④應仔細核對隨藥品附送的溫濕度記錄儀所記錄的運送過程中的溫濕度記錄是否符合藥物保管的要求，并導出或打印留存，如不符合要求應拒收，并及時與申辦方聯(lián)系處理事宜;⑤對于特殊保存條件的藥物，在驗收過程中應在滿足其溫濕度條件的場所進行驗收，以保證溫濕控不斷鏈;⑥陽性對照藥必須是已被批準上市使用的正式產(chǎn)品并且有產(chǎn)品合格報告。雙盲雙模擬試驗研究藥物的外形、氣味、包裝、標簽和其他特征是否與安慰劑一致。藥物在交接的過程中應注意:①需要與申辦方一起驗收和交接，如為快遞，申辦方需隨藥物提供已經(jīng)簽字的藥物驗收與交接單，藥物管理員需同時保存交接單和快遞單據(jù);②藥物的數(shù)量應以最小包裝為計量單位，并同時規(guī)定在以后的保存、發(fā)放、使用、回收、銷毀記錄中以相同的計量單位，以免無法核對藥物的數(shù)量;③如為專業(yè)組管理藥物，機構藥物管理員需將驗收合格的藥物分批次轉交給項目組的藥物管理員，并做好交接記錄。

2.3藥物的保存

藥物的保存對臨床研究中心藥房有硬件要求:①配有專用藥柜和藥品冷藏箱，要求專柜專鎖專人保管;②藥物的貯存環(huán)境要求避光通風，防盜、防火、防潮、防鼠、防蟲，配置加濕器和除濕機(或空調除濕)調節(jié)溫濕度，且有雙路電源控制等保護措施;③設置陰涼庫和常溫庫，滿足試驗藥物的儲存溫度要求;④中心藥房需配備數(shù)字化溫度監(jiān)控系統(tǒng)(有計量部門的校準證書)，管理人員通過手機短信報警監(jiān)控，發(fā)現(xiàn)設施與條件達不到儲藏要求的，及時報告和維護;⑤如為中心藥房與專業(yè)組共同管理的模式，藥物交接到專業(yè)后，由專業(yè)組藥物管理員進行記錄，原則上記錄每天的最高溫度和最低溫度，其目的是確認藥物在存放過程中是否有超溫情況的發(fā)生;⑥如果藥物管理員確實因特殊原因無法記錄溫濕度，而且也無法委托授權其他藥物管理員進行記錄時，可先行委托臨床協(xié)調員(CRC)、研究生或者其他醫(yī)師代為記錄溫濕度并簽字，之后藥物管理員對溫濕度記錄進行檢查，并簽字確認，切不可偽造溫濕度記錄;⑦配備數(shù)字化溫濕度監(jiān)控系統(tǒng)的中心藥房需定期導出溫濕度記錄，并由藥物管理員簽字確認。如遇超溫報警等，藥物管理員需及時調整溫控，采取補救措施，如更換備用冰箱，打開空調等，并將此次超溫報警詳細記錄，交機構辦、申辦方等確認研究藥物是否可以繼續(xù)用于臨床試驗。

2.4藥物的發(fā)放與使用

研究者負責藥物的使用和處方(醫(yī)囑)的開具。藥物發(fā)放時，藥物管理員需注意:①核對受試者姓名、性別、年齡、藥物編號、數(shù)量、劑型、規(guī)格、用法用量、研究者簽字等。②藥物發(fā)放數(shù)量以最小包裝計算，研究者開具處方(醫(yī)囑)后委托研究醫(yī)師、研究護士、經(jīng)授權的CRC或受試者取藥。③對于門診受試者，研究者開具一次訪視期的用量，可由受試者自行領藥。如受試者不方便親自取藥，需由受試者指定的人員代領藥，并簽字注明關系。④藥物管理員按照患者來的先后順序，依照隨機表依次發(fā)藥，隨機入組，避免任意選號［3］。⑤藥物領取后由受試者自行保管，藥物管理員和研究者需向領藥人解釋藥物的用法用量、藥物貯存條件等。⑥研究者需在研究病歷(或門診病歷)中記錄受試者使用藥物的情況，受試者需填寫申辦方提供受試者用藥日記卡(如有)。⑦對于住院受試者，研究者開具一天的試驗藥物用量，由研究醫(yī)師、研究護士或CRC取藥。研究者需在住院病歷的病程記錄中詳細記錄受試者試驗藥物的使用情況，并在住院醫(yī)囑中開具試驗用藥物，執(zhí)行醫(yī)囑的研究護士應在住院病歷中記錄執(zhí)行情況。⑧根據(jù)目前的醫(yī)療常規(guī)，藥物領取后存放在專業(yè)組藥物儲存設施中，并記錄保存期間的溫濕度。⑨研究者、研究護士、已授權的CRC領藥后，需與受試者進行交接，確認藥物的編號、數(shù)量等，由雙方簽字確認，做好交接記錄。⑩在受試者每次隨訪時，研究者需在醫(yī)院管理信息系統(tǒng)(HIS系統(tǒng))中查詢受試者本隨訪期是否在門診就診過或者是否住院，同時要仔細詢問受試者是否到其他醫(yī)院就診或住院，詳細記錄就診或住院的診斷［判定是否記錄不良事件(AE)或嚴重不良事件(SAE)］、開具的藥物(記錄合并用藥)，并簽字。

2.5藥物的回收與銷毀

受試者下次來藥房取藥時，需將上一個訪視期的剩余藥品及空包裝返還藥房。藥物管理員在回收藥物時需注意:①仔細核對藥物數(shù)量至最小包裝，檢查藥物是否有缺失，如有藥物缺失，藥物管理員需詳細記錄藥物遺失原因，并對受試者進行教育，囑咐其妥善保存藥物。②注意回收藥物的包裝，并將藥物回收及空包裝回收信息詳細記錄。③保存完整的回收和銷毀記錄。試驗結束后，藥物管理員記錄剩余藥物的品名、規(guī)格和數(shù)量，注意回收藥物的包裝、性狀及規(guī)格，按原定試驗方案退回申辦者，藥物回收單上需由藥物管理員及申辦方共同簽字確認。④機構不得自行對藥物及空包裝進行銷毀，通常由申辦方按照規(guī)定進行銷毀，并將銷毀證明返還給機構辦存檔。⑤對于注射劑沒有用完的藥液，藥物管理員或執(zhí)行醫(yī)囑的護士按照醫(yī)院的醫(yī)療常規(guī)進行傾倒或其他處理，并保存好記錄。對于細胞毒類藥物、生物制劑、血液制品等空包裝確實具有污染環(huán)境、對人身造成損害的，空包裝可以按照醫(yī)院的醫(yī)療常規(guī)進行銷毀，但需要申辦方對剩余藥物和空包裝自行處置的授權，藥物管理員需要保存好與醫(yī)療垃圾回收人員的詳細交接記錄和申辦方的授權記錄。

2.6資料的歸檔

試驗結束后，藥物管理員需仔細核對是否有完整的藥物庫存表、發(fā)放及回收記錄表、溫濕度記錄、銷毀記錄、處方等，并將上述資料在試驗結束后及時交機構辦存檔。

3臨床試驗藥物的質控檢查與監(jiān)查

對于藥物保存、發(fā)放、使用、回收的質量控制由機構辦質量管理員在進行項目質量檢查時進行監(jiān)管。機構辦質量管理員需不定期的到中心藥房和專業(yè)組進行質控，質控的重點包括:①藥物的發(fā)放、使用、回收記錄的填寫是否及時，是否記錄到最小包裝，能否做到帳物相符;②溫濕度記錄是否及時，如遇超溫報警，是否上報;③藥物保存是否做到專柜上鎖，專人負責;④是否按試驗方案進行發(fā)藥，如是否破壞隨機、藥物用法用量是否與方案一致等;⑤所有藥物是否均在效期內;⑥關鍵數(shù)據(jù)有無異常修改;⑦是否回收藥物和空包裝;⑧特殊藥物的使用是否符合國家的法律法規(guī);⑨藥物管理員是否從事超出該研究項目授權范圍以外的工作。發(fā)現(xiàn)上述問題后，由機構辦質量管理員出具質控反饋，藥物管理員針對存在的問題進行整改，并將整改反饋報告上交機構，由機構辦質量管理員再次進行檢查，完成質量環(huán)(PDCA)循環(huán)，直至問題解決。監(jiān)查員來研究中心進行監(jiān)查時，需到中心藥房監(jiān)查研究藥物的管理，發(fā)現(xiàn)問題及時與藥物管理員及研究者溝通，并在中心藥房留存監(jiān)查記錄，待試驗結束后歸檔。藥物管理員需隨時配合申辦者的監(jiān)查工作，接受監(jiān)查員對研究藥物的接收、發(fā)放、使用和回收全過程的監(jiān)查。臨床試驗中研究藥物的管理貫穿試驗于全過程，加強研究藥物的管理是避免試驗結果的偏差、保證藥物臨床試驗質量的重要環(huán)節(jié)之一。藥物臨床試驗機構辦公室作為臨床試驗質量管理部門，需制定符合本機構實際情況，且兼具可行性的試驗用藥物管理制度和標準操作規(guī)程，以保證試驗結果的科學性、可靠性、真實性，從而不斷提高我國的藥物臨床試驗的整體水平。

參考文獻:

［1］國家食品藥品監(jiān)督管理總局．藥物臨床試驗質量管理規(guī)范［EB/OL］．2003－08－06［2015－12－01］．

［2］荊珊，王瓅玨，范華瑩，等．藥物臨床試驗質量管理規(guī)范平臺建設與臨床試驗質量管理［J］．中國臨床藥理學雜志，2015，31(2):141－142．

［3］張舒錦，高天，王美蘊．藥品臨床試驗管理規(guī)范的實施與試驗用藥物的管理［J］．中國醫(yī)院藥學雜志，2011，31(14):1215－1216．

作者：王晨靜 柳艷平 李欣 徐文 曹玉