白血病抑制因子和女性生殖

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摘要白血病抑制因子是一類具有廣泛生物學(xué)功能的細胞因子，與女性生殖過程密切相關(guān)，在排卵、胚泡的早期發(fā)育及胚泡著床中起著重要作用。卵泡液白血病抑制因子表達可促進排卵；母體子宮內(nèi)膜白血病抑制因子和胚泡表面白血病抑制因子受體的表達是胚泡著床的前提條件。母體激素和細胞因子可通過調(diào)控白血病抑制因子的表達而影響生殖過程。

關(guān)鍵詞：白血病抑制因子生殖調(diào)控因子

白血病抑制因子（leukaemiainhibitoryfactor,LIF）是一類具有廣泛生物學(xué)功能的分泌型糖蛋白，由于糖基化的不同，分子量由38kd到67kd不等。lIF在不同的組織中有不同的生物學(xué)活性，如：抑制骨髓白血病m1細胞的增殖，誘導(dǎo)其向巨噬細胞方向分化；促進外周膽堿能神經(jīng)分化和功能成熟；刺激破骨細胞增殖；調(diào)節(jié)肝細胞急性期反應(yīng)蛋白的合成；抑制多能胚胎干細胞的分化等。90年代以來，研究發(fā)現(xiàn)lIF在女性生殖過程中具有重要的生物學(xué)作用。

一、kIF基因結(jié)構(gòu)及其受體

lIF是單拷貝基因，該基因分別位于人和鼠的第22號和第11號染色體上，基因長度分別位于人和鼠的第22號和第11號染色體上，基因長度分別為7.6kb和8.7kb，均由3個外顯子和2個內(nèi)含子及一個很長的3＇端非翻譯區(qū)組成，外顯子Ⅰ編碼5＇端非翻譯區(qū)及前導(dǎo)序列的6個氨基酸殘基；外顯子Ⅱ編碼前導(dǎo)序列的剩余部分和成熟lIF蛋白的前44個氨基酸殘基；外顯子Ⅲ同編碼成熟lIF蛋白的其余136個氨基酸殘基和3＇端非翻譯區(qū)。不同種屬的動物外顯子的序列高度保守。由于轉(zhuǎn)錄起始點的不同可形成兩種不同的lIF信使核糖核酸（mRNA）分子，同時形成兩種不同的lIF蛋白：一種游離于細胞外間質(zhì)中而另一種與細胞外基質(zhì)結(jié)合。

成熟lIF蛋白是一種高度糖基化的分泌型蛋白，不同組織來源的lIF由于糖基化的不同，分子量由38kd～67kd不等，其去糖基化的蛋白核心為20kd。pI為8.6～9.2。lIF氨基酸組成序列也高度保守，人和鼠lIF蛋白同源性達79%。小鼠、人、羊lIF蛋白中有個半胱氨酸殘基，大鼠中有個半胱氨酸殘基，這些半胱氨酸殘基間以二硫鍵連接是lIF賴以發(fā)揮生物學(xué)活性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

LIF有兩種受體，分別是解離常數(shù)為100～200pmol/L的高親合力受體和解離常數(shù)為1～3nmol/L低親合力受體。兩種受體之間可以通過一種親合力轉(zhuǎn)換器分子gp130相互轉(zhuǎn)化，膜表面的高親合力受體在水中溶解后與gp130解離轉(zhuǎn)變成低親合力受體，而低親合力受體則通過與gp130結(jié)合，形成聯(lián)合體而轉(zhuǎn)化成高親和力受體，這種轉(zhuǎn)換機制與白細胞介素-6（iL-6）、制瘤素m（oSM）、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子（cNTF）和新近發(fā)現(xiàn)的心肌營養(yǎng)素的轉(zhuǎn)換機制相同。

二、lIF在生殖器官的表達

（一）lIF在卵泡液中的表達卵泡的微環(huán)境對卵母細胞的發(fā)育和定時排卵至關(guān)重要。大量研究已經(jīng)揭示，許多細胞因子能影響卵巢功能及調(diào)控性激素的分泌，且影響胚泡發(fā)育和著床。卵泡液為卵母細胞的成熟提供環(huán)境，并影響受精和早期胚胎發(fā)育。在輔助技術(shù)中卵泡液已經(jīng)被證明可加速著床前胚泡的發(fā)育和提高妊娠率。研究表明，在排卵過程中卵泡液內(nèi)iLF的濃度明顯升高并和卵泡雌激素水平同步，lIF還可以提高Ⅰ級卵泡的數(shù)量。在顆粒細胞和卵巢基質(zhì)細胞中l(wèi)IF也有表達，lIF表達水平在生理排卵、雌激素產(chǎn)生、早期胚胎發(fā)育中起著重要作用[1]。

（二）lIF在子宮內(nèi)膜的表達在人子宮內(nèi)膜腺上皮和腔上皮細胞的表達呈月經(jīng)周期依賴性。研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜腺上皮和腔上皮細胞lIF蛋白在分泌期的中、晚期（19～25d）呈短暫、爆發(fā)性增高，分泌期lIF表達為增生期的4～5倍，而在月經(jīng)周期的其它時期無表達或只有微量表達；lIFmRNA轉(zhuǎn)化也只發(fā)生在黃體期的中、晚期[2]。檢測妊娠前三個月的子宮內(nèi)膜發(fā)現(xiàn)其lIFmRNA的表達與增生期相同，維持在較低水平[3]。在不同種屬的動物由于著床時期不同lIF達到峰值的時間不同，在妊娠小鼠的第4d[4]，妊娠母羊的16～20d[5]LIF其表達增高達峰值正好與胚泡著床同步。在整個月經(jīng)周期中內(nèi)膜基質(zhì)細胞lIF表達僅有個體差異，無周期性分布，在整個月經(jīng)周期只有微量表達。

對正?？缮龐D女和不明原因不孕的婦女子宮內(nèi)膜lIF定量表達檢測發(fā)現(xiàn)：在月經(jīng)周期的8～11d可生育婦女和不孕婦女lIF表達無明顯差異，均為較低水平；而在月經(jīng)周期的18～21d，也就是胚泡著床期，正?？缮龐D女子宮內(nèi)膜lIF分泌較增生期明顯升高，而不孕婦女在此期間lIF水平不僅無升高反而有下降趨勢。比較圍著床同一時間，可生育婦女lIF表達較不孕婦女明顯增高，提示lIF可能是介導(dǎo)著床的重要因素[6]。

（三）lIF介導(dǎo)著床精子和卵細胞在輸卵管受精后發(fā)育成胚泡，經(jīng)過移行、粘附才能植入母體子宮內(nèi)膜。胚泡滋養(yǎng)葉細胞必須發(fā)育到具有“浸潤性”狀態(tài)，而母體子宮內(nèi)膜必須同時發(fā)育到“接受性”狀態(tài)：即植入窗開放，才能啟動著床。不孕婦女導(dǎo)致不孕的原因在很大程度上是因為著床失敗，也就是胚泡與子宮內(nèi)膜的發(fā)育不一致。在體外受精-胚胎移植（iVF-ET）中，其體外受精及胚泡移植回子宮的成功率均在80%～90%以上，而妊娠率只有20%～30%，妊娠率不高的重要原因之一是著床失敗。所以，胚泡能否著床是人類生殖起始過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

目前認為，lIF是介導(dǎo)胚泡著床最主要的細胞因子。1992年stewart等[7]建立了一種lIF基因缺失小鼠的動物模型，發(fā)現(xiàn)lIF基因缺失小鼠的胚泡能正常發(fā)育，但在圍著床期胚泡游離于子宮內(nèi)而不能著床，而且子宮內(nèi)膜無蛻膜反應(yīng)；而將這種基因缺陷鼠的胚泡移植到lIF基因表達的野生型小鼠宮內(nèi)，或在基因缺陷小鼠宮內(nèi)注射lIF，則胚泡能著床；反之，野生鼠的胚泡也不能在lIF基因缺失鼠宮內(nèi)著床。這一實驗有力地證明了iLF是胚泡著床中必不可少的細胞因子。

LIF介導(dǎo)著床的機理可能是：1.在分泌期的中、晚期子宮內(nèi)膜lIF的大量表達伴隨胚泡lIF受體的表達，有利于胚泡與內(nèi)膜的結(jié)合[8]。2.著床的成功依賴于發(fā)育的胚泡和子宮內(nèi)膜之間復(fù)雜的相互作用。首先胚泡滋養(yǎng)層細胞必須與子宮內(nèi)膜相連，滋養(yǎng)層細胞呈指狀突入內(nèi)膜細胞之間，穿過基膜侵入子宮螺旋動脈。在人類著床期開始于黃體期的第6d，結(jié)束于黃體期的第10d，研究發(fā)現(xiàn)lIF可通過誘導(dǎo)滋養(yǎng)層細胞的分化來影響著床。滋養(yǎng)層細胞可以向3個不同的方向分化：①絨毛合體滋養(yǎng)層。②外絨毛錨釘滋養(yǎng)層。③浸潤滋養(yǎng)層。在這3種滋養(yǎng)層中絨毛合體滋養(yǎng)層可分泌人絨毛膜促性腺激素（hCG），外絨毛錨釘滋養(yǎng)層是滋養(yǎng)層絨毛與內(nèi)膜連接在一起，所以滋養(yǎng)層細胞向這種方向轉(zhuǎn)化是胚泡著床的基礎(chǔ)。用生化和細胞標(biāo)記法研究表明，外絨毛錨釘滋養(yǎng)層有一種特殊的癌胚纖維素和一種叫子宮營養(yǎng)素（tUN）的物質(zhì)。lIF可導(dǎo)致癌胚纖維結(jié)合素的增加，hCG的減少，從而調(diào)節(jié)胚泡滋養(yǎng)層細胞從絨毛合體滋養(yǎng)層向外絨毛錨釘滋養(yǎng)層分化從而調(diào)節(jié)胚泡與子宮內(nèi)膜同步分化，使其同時處于著床窗開放期而啟動著床[9]。3.著床期子宮表達lIF、lIF受體和gp130提示腔上皮lIF和受體通過自分泌或旁分泌形式調(diào)節(jié)著床[3]。

三、lIF表達的調(diào)控

研究雌鼠與輸精管切除后的雄性小鼠交配后發(fā)現(xiàn)，假孕小鼠在著床期子宮內(nèi)膜lIF仍有爆發(fā)性表達，提示著床期lIF表達受線體激素控制[4]。對于雌激素和孕激素對子宮內(nèi)膜lIF表達的影響，不同的學(xué)者有不同看法，有的學(xué)者認為雌、孕激素都不影響lIF的表達并在體外培養(yǎng)的細胞實驗中證明[10]；有的學(xué)者則認為單純雌激素不影響內(nèi)膜lIF的表達，而單純孕激素或雌、孕激素合用可增加內(nèi)膜lIF的表達[11]；還有的學(xué)者認為單用孕激素不影響內(nèi)膜lIF的表達，而單用雌激素或雌、孕激素合用可增加lIF的表達[12]。最近，還有學(xué)者認為孕激素在體內(nèi)和體外都能誘導(dǎo)內(nèi)膜lIF分泌減少[13]。在小鼠妊娠的第3d切除雙側(cè)卵巢單獨給與孕激素維持治療，則胚泡能存活，但著床要推遲，其胚胎細胞增生也受抑制；如在宮腔內(nèi)給與雌激素治療，則著床不延遲，提示雌激素可能直接作用于lIF的表達[4]?？臻g類固醇激素是否通過促進lIF的表達而促進著床，這一問題還有待于進一步的研究。

有學(xué)者檢測了急性炎癥患者的血清lIF表達情況，發(fā)現(xiàn)肺炎、急性支氣管炎等急性炎癥患者其血清lIF濃度較無炎癥的正常人明顯為高。同時在子宮內(nèi)膜細胞和輸卵管細胞體外培養(yǎng)的實驗中發(fā)現(xiàn)：正常婦女輸卵管lIF表達維持在較低水平；而在異位妊娠患者輸卵管腔上皮和腺上皮lIFmRNA表達明顯增高[14]。同時發(fā)現(xiàn)一些細胞因子，如：白細胞介素1α（iL-1α）、腫瘤壞死因子β（tNFβ）、轉(zhuǎn)化生長因子（tGF）、表皮生長因子（eGF）等可促進子宮內(nèi)膜上皮細胞和輸卵管上皮細胞lIF的生成。隨著刺激因子劑量的增加和刺激時間的延長，lIFmRNA的表達逐漸增高；而在培養(yǎng)基中給與干擾素-γ（iFN-γ）、蛋白激酶c（pKC）則可使lIF的表達受抑制，其抑制程度也有時間、劑量的依賴性、隨時間的延長和劑量的增加其抑制程度增加[14]。在輸卵管炎患者異位妊娠的發(fā)生率明顯增高，推測其宮外孕的原因除與因炎癥引起的粘連抑制孕卵的游走外，還與lIF的過度表達誘導(dǎo)胚泡著床有關(guān)。

隨著對lIF研究的不斷深入，人們對lIF介導(dǎo)胚泡著床的機理會越來越清楚，這對治療不孕癥和提高iVF-ET的成功率有著深遠的意義。

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