白血病抑制因子和女性生殖

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摘要白血病抑制因子是一類具有廣泛生物學功能的細胞因子，與女性生殖過程密切相關，在排卵、胚泡的早期發育及胚泡著床中起著重要作用。卵泡液白血病抑制因子表達可促進排卵；母體子宮內膜白血病抑制因子和胚泡表面白血病抑制因子受體的表達是胚泡著床的前提條件。母體激素和細胞因子可通過調控白血病抑制因子的表達而影響生殖過程。

關鍵詞：白血病抑制因子生殖調控因子

白血病抑制因子（leukaemiainhibitoryfactor,LIF）是一類具有廣泛生物學功能的分泌型糖蛋白，由于糖基化的不同，分子量由38kd到67kd不等。lIF在不同的組織中有不同的生物學活性，如：抑制骨髓白血病m1細胞的增殖，誘導其向巨噬細胞方向分化；促進外周膽堿能神經分化和功能成熟；刺激破骨細胞增殖；調節肝細胞急性期反應蛋白的合成；抑制多能胚胎干細胞的分化等。90年代以來，研究發現lIF在女性生殖過程中具有重要的生物學作用。

一、kIF基因結構及其受體

lIF是單拷貝基因，該基因分別位于人和鼠的第22號和第11號染色體上，基因長度分別位于人和鼠的第22號和第11號染色體上，基因長度分別為7.6kb和8.7kb，均由3個外顯子和2個內含子及一個很長的3＇端非翻譯區組成，外顯子Ⅰ編碼5＇端非翻譯區及前導序列的6個氨基酸殘基；外顯子Ⅱ編碼前導序列的剩余部分和成熟lIF蛋白的前44個氨基酸殘基；外顯子Ⅲ同編碼成熟lIF蛋白的其余136個氨基酸殘基和3＇端非翻譯區。不同種屬的動物外顯子的序列高度保守。由于轉錄起始點的不同可形成兩種不同的lIF信使核糖核酸（mRNA）分子，同時形成兩種不同的lIF蛋白：一種游離于細胞外間質中而另一種與細胞外基質結合。

成熟lIF蛋白是一種高度糖基化的分泌型蛋白，不同組織來源的lIF由于糖基化的不同，分子量由38kd～67kd不等，其去糖基化的蛋白核心為20kd。pI為8.6～9.2。lIF氨基酸組成序列也高度保守，人和鼠lIF蛋白同源性達79%。小鼠、人、羊lIF蛋白中有個半胱氨酸殘基，大鼠中有個半胱氨酸殘基，這些半胱氨酸殘基間以二硫鍵連接是lIF賴以發揮生物學活性的結構基礎。

LIF有兩種受體，分別是解離常數為100～200pmol/L的高親合力受體和解離常數為1～3nmol/L低親合力受體。兩種受體之間可以通過一種親合力轉換器分子gp130相互轉化，膜表面的高親合力受體在水中溶解后與gp130解離轉變成低親合力受體，而低親合力受體則通過與gp130結合，形成聯合體而轉化成高親和力受體，這種轉換機制與白細胞介素-6（iL-6）、制瘤素m（oSM）、睫狀神經營養因子（cNTF）和新近發現的心肌營養素的轉換機制相同。

二、lIF在生殖器官的表達

（一）lIF在卵泡液中的表達卵泡的微環境對卵母細胞的發育和定時排卵至關重要。大量研究已經揭示，許多細胞因子能影響卵巢功能及調控性激素的分泌，且影響胚泡發育和著床。卵泡液為卵母細胞的成熟提供環境，并影響受精和早期胚胎發育。在輔助技術中卵泡液已經被證明可加速著床前胚泡的發育和提高妊娠率。研究表明，在排卵過程中卵泡液內iLF的濃度明顯升高并和卵泡雌激素水平同步，lIF還可以提高Ⅰ級卵泡的數量。在顆粒細胞和卵巢基質細胞中lIF也有表達，lIF表達水平在生理排卵、雌激素產生、早期胚胎發育中起著重要作用[1]。

（二）lIF在子宮內膜的表達在人子宮內膜腺上皮和腔上皮細胞的表達呈月經周期依賴性。研究發現，子宮內膜腺上皮和腔上皮細胞lIF蛋白在分泌期的中、晚期（19～25d）呈短暫、爆發性增高，分泌期lIF表達為增生期的4～5倍，而在月經周期的其它時期無表達或只有微量表達；lIFmRNA轉化也只發生在黃體期的中、晚期[2]。檢測妊娠前三個月的子宮內膜發現其lIFmRNA的表達與增生期相同，維持在較低水平[3]。在不同種屬的動物由于著床時期不同lIF達到峰值的時間不同，在妊娠小鼠的第4d[4]，妊娠母羊的16～20d[5]LIF其表達增高達峰值正好與胚泡著床同步。在整個月經周期中內膜基質細胞lIF表達僅有個體差異，無周期性分布，在整個月經周期只有微量表達。

對正常可生育婦女和不明原因不孕的婦女子宮內膜lIF定量表達檢測發現：在月經周期的8～11d可生育婦女和不孕婦女lIF表達無明顯差異，均為較低水平；而在月經周期的18～21d，也就是胚泡著床期，正常可生育婦女子宮內膜lIF分泌較增生期明顯升高，而不孕婦女在此期間lIF水平不僅無升高反而有下降趨勢。比較圍著床同一時間，可生育婦女lIF表達較不孕婦女明顯增高，提示lIF可能是介導著床的重要因素[6]。

（三）lIF介導著床精子和卵細胞在輸卵管受精后發育成胚泡，經過移行、粘附才能植入母體子宮內膜。胚泡滋養葉細胞必須發育到具有“浸潤性”狀態，而母體子宮內膜必須同時發育到“接受性”狀態：即植入窗開放，才能啟動著床。不孕婦女導致不孕的原因在很大程度上是因為著床失敗，也就是胚泡與子宮內膜的發育不一致。在體外受精-胚胎移植（iVF-ET）中，其體外受精及胚泡移植回子宮的成功率均在80%～90%以上，而妊娠率只有20%～30%，妊娠率不高的重要原因之一是著床失敗。所以，胚泡能否著床是人類生殖起始過程中的關鍵環節。

目前認為，lIF是介導胚泡著床最主要的細胞因子。1992年stewart等[7]建立了一種lIF基因缺失小鼠的動物模型，發現lIF基因缺失小鼠的胚泡能正常發育，但在圍著床期胚泡游離于子宮內而不能著床，而且子宮內膜無蛻膜反應；而將這種基因缺陷鼠的胚泡移植到lIF基因表達的野生型小鼠宮內，或在基因缺陷小鼠宮內注射lIF，則胚泡能著床；反之，野生鼠的胚泡也不能在lIF基因缺失鼠宮內著床。這一實驗有力地證明了iLF是胚泡著床中必不可少的細胞因子。

LIF介導著床的機理可能是：1.在分泌期的中、晚期子宮內膜lIF的大量表達伴隨胚泡lIF受體的表達，有利于胚泡與內膜的結合[8]。2.著床的成功依賴于發育的胚泡和子宮內膜之間復雜的相互作用。首先胚泡滋養層細胞必須與子宮內膜相連，滋養層細胞呈指狀突入內膜細胞之間，穿過基膜侵入子宮螺旋動脈。在人類著床期開始于黃體期的第6d，結束于黃體期的第10d，研究發現lIF可通過誘導滋養層細胞的分化來影響著床。滋養層細胞可以向3個不同的方向分化：①絨毛合體滋養層。②外絨毛錨釘滋養層。③浸潤滋養層。在這3種滋養層中絨毛合體滋養層可分泌人絨毛膜促性腺激素（hCG），外絨毛錨釘滋養層是滋養層絨毛與內膜連接在一起，所以滋養層細胞向這種方向轉化是胚泡著床的基礎。用生化和細胞標記法研究表明，外絨毛錨釘滋養層有一種特殊的癌胚纖維素和一種叫子宮營養素（tUN）的物質。lIF可導致癌胚纖維結合素的增加，hCG的減少，從而調節胚泡滋養層細胞從絨毛合體滋養層向外絨毛錨釘滋養層分化從而調節胚泡與子宮內膜同步分化，使其同時處于著床窗開放期而啟動著床[9]。3.著床期子宮表達lIF、lIF受體和gp130提示腔上皮lIF和受體通過自分泌或旁分泌形式調節著床[3]。

三、lIF表達的調控

研究雌鼠與輸精管切除后的雄性小鼠交配后發現，假孕小鼠在著床期子宮內膜lIF仍有爆發性表達，提示著床期lIF表達受線體激素控制[4]。對于雌激素和孕激素對子宮內膜lIF表達的影響，不同的學者有不同看法，有的學者認為雌、孕激素都不影響lIF的表達并在體外培養的細胞實驗中證明[10]；有的學者則認為單純雌激素不影響內膜lIF的表達，而單純孕激素或雌、孕激素合用可增加內膜lIF的表達[11]；還有的學者認為單用孕激素不影響內膜lIF的表達，而單用雌激素或雌、孕激素合用可增加lIF的表達[12]。最近，還有學者認為孕激素在體內和體外都能誘導內膜lIF分泌減少[13]。在小鼠妊娠的第3d切除雙側卵巢單獨給與孕激素維持治療，則胚泡能存活，但著床要推遲，其胚胎細胞增生也受抑制；如在宮腔內給與雌激素治療，則著床不延遲，提示雌激素可能直接作用于lIF的表達[4]。空間類固醇激素是否通過促進lIF的表達而促進著床，這一問題還有待于進一步的研究。

有學者檢測了急性炎癥患者的血清lIF表達情況，發現肺炎、急性支氣管炎等急性炎癥患者其血清lIF濃度較無炎癥的正常人明顯為高。同時在子宮內膜細胞和輸卵管細胞體外培養的實驗中發現：正常婦女輸卵管lIF表達維持在較低水平；而在異位妊娠患者輸卵管腔上皮和腺上皮lIFmRNA表達明顯增高[14]。同時發現一些細胞因子，如：白細胞介素1α（iL-1α）、腫瘤壞死因子β（tNFβ）、轉化生長因子（tGF）、表皮生長因子（eGF）等可促進子宮內膜上皮細胞和輸卵管上皮細胞lIF的生成。隨著刺激因子劑量的增加和刺激時間的延長，lIFmRNA的表達逐漸增高；而在培養基中給與干擾素-γ（iFN-γ）、蛋白激酶c（pKC）則可使lIF的表達受抑制，其抑制程度也有時間、劑量的依賴性、隨時間的延長和劑量的增加其抑制程度增加[14]。在輸卵管炎患者異位妊娠的發生率明顯增高，推測其宮外孕的原因除與因炎癥引起的粘連抑制孕卵的游走外，還與lIF的過度表達誘導胚泡著床有關。

隨著對lIF研究的不斷深入，人們對lIF介導胚泡著床的機理會越來越清楚，這對治療不孕癥和提高iVF-ET的成功率有著深遠的意義。

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