胃癌研究論文：國內胃癌病患的回顧性研究
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本文作者：宋衛峰姚麗君裘正軍王理偉作者單位：上海交通大學附屬第一人民醫院腫瘤科
一般資料
918例患者的中位年齡為65.2歲（21～86歲），其中男性598例，女性320例。中位隨訪時間為36.7個月（2～92個月），所有患者的中位生存時間為50.0個月，5年生存率為46.5%。918例患者被切除的淋巴結總數為14746個，平均每例患者為（18.41±6.23）個；其中，4298個淋巴結有癌轉移，平均每例患者有（5.36±3.28）個。116例患者（12.6%）于術中發現有遠處轉移，被歸為M1。
單因素和多因素生存分析
單因素分析發現，性別、年齡、原發腫瘤部位、腫瘤大小、組織學分級、血管/淋巴結/神經侵犯、胃切除類型、T分期（第6版）、T分期（第7版）、N分期（第6版）、N分期（第7版）、遠處轉移和淋巴結切除數目均與總生存相關（P＜0.05，表1）。將這13個因子納入COX比例風險模型進行多因素分析，結果顯示AJCC第6版和第7版胃癌TNM分期系統的T分期和N分期均與生存高度相關。為避免模型共線性現象，對AJCC第6版和第7版胃癌TNM分期系統的T分期和N分期分別建立不同的多因素模型，結果顯示僅腫瘤大小、T分期、N分期、M分期和切除淋巴結數目是獨立的預后因素（P＜0.05，表2）。
生存曲線分析
本研究中，AJCC第6版胃癌TNM分期系統的T分期亞組中（圖1A），T1和T2a的生存差異有統計學意義（P＝0.004），T2a和T2b的生存差異有統計學意義（P＝0.000），T3和T4的生存差異也有統計學意義（P＝0.000），但T2b和T3的生存差異無統計學意義（P＝0.351）。AJCC第7版胃癌TNM分期系統的T分期亞組中（圖1B），T1a和T1b的生存差異有統計學意義（P＝0.028），T2和T3的生存差異有統計學意義（P＝0.000），T4a和T4b的生存差異也有統計學意義（P＝0.000），但T3和T4a的生存差異無統計學意義（P＝0.351）。AJCC第6版胃癌TNM分期系統的N分期亞組中（圖1C），N0和N1、N1和N2以及N2和N3的生存差異均有統計學意義（P值均為0.000）。AJCC第7版胃癌TNM分期系統的N分期亞組中（圖1D），N0和N1、N1和N2、N2和N3a以及N3a和N3b的生存差異均有統計學意義（P值分別為0.000、0.042、0.048和0.000）。如果對患者進行Ⅰ～Ⅳ期臨床分期，則無論是按照AJCC胃癌TNM分期系統第6版還是第7版，Ⅰ～Ⅳ期這4條生存曲線的差異均有統計學意義（P值均為0.000，圖2A、B）。AJCC第6版胃癌TNM分期系統共設置6個亞分期（圖2C），其中ⅠB期和Ⅱ期、Ⅱ期和ⅢA期以及ⅢB期和Ⅳ期的生存曲線差異均有統計學意義（P值均為0.000），但ⅠA期和ⅠB期以及ⅢA和ⅢB期的生存曲線差異均無統計學意義（P＝0.117、P＝0.088）。AJCC第7版胃癌TNM分期系統共設置8個亞分期（圖2D），其中ⅠA期和ⅠB期、ⅠB期和ⅡA期、ⅡB期和ⅢA期、ⅢA期和ⅢB期以及ⅢB期和ⅢC期的生存曲線差異均無統計學意義（P＝0.643、P＝0.267、P＝0.534、P＝0.124、P＝0.174），而ⅡA期和ⅡB期以及ⅢC期和Ⅳ期的生存曲線差異均有統計學意義（P值均為0.000）。采用線性趨勢χ2、似然比χ2和AIC對AJCC第6版和第7版胃癌TNM分期系統進行比較分析，結果顯示AJCC胃癌TNM分期系統第7版較第6版具有更好的同質性（更高的似然比χ2值）、異質性和單調性（更高的線性趨勢χ2值），且第7版的AIC值較小，表明其具有更好的預后預測價值（表3）。
TNM分期系統是判斷惡性腫瘤預后最重要的指標，為治療提供指導。AJCC第7版胃癌TNM分期系統較第6版有了很大的變動，第6版中的T1（腫瘤侵犯黏膜固有層或黏膜下層）在第7版中被進一步分成T1a（腫瘤侵犯黏膜固有層）和T1b（腫瘤侵犯黏膜下層）。對于T1a的早期胃癌，可以采取內鏡下黏膜切除的治療手段，并可獲得與根治性切除相似的生存率[7,8]，因此AJCC第7版胃癌TNM分期系統將T1a從T1中獨立出來。本研究結果也顯示，T1a的預后優于T1b。AJCC第6版胃癌TNM分期系統的T2b（腫瘤侵犯漿膜下）和T3（腫瘤穿透漿膜層但未侵犯鄰近組織）分別對應于第7版中的T3和T4a，但2者的生存曲線無明顯差異。本課題組認為，在病理學檢查時區分腫瘤侵犯漿膜下或穿透漿膜層時可能存在一定的困難，只是籠統地描述為腫瘤侵犯胃壁全層，而事實上2者的生存差異也是十分有限的。基于轉移淋巴結數目的N分期在AJCC第7版胃癌TNM分期系統中也有較大的變動。第6版中的N1分期在第7版中被進一步分為N1和N2，N2和N3被合并為N3（N3a和N3b）。對于胃癌而言，淋巴結狀態是一個非常重要的預后因素。許多研究表明，第6版中的N分期并不能準確地區分預后。Deng等[9]的一項研究納入了308例接受根治性切除的胃癌患者，結果發現轉移性淋巴結數目的最佳分組為0、1～4、5～8和≥9個。Roviello等[10]開展了一項納入652例接受手術切除的早期胃癌患者的多中心回顧性研究，結果發現無淋巴結轉移、1～3個淋巴結轉移、4～6個淋巴結轉移和＞6個淋巴結轉移患者的10年生存率分別為92%、82%、73%和27%。Wu等[11]對510例胃癌患者進行的分析發現，如果將轉移淋巴結數目劃分為0、1～4、5～8和≥9個，則轉移淋巴結數目將是最重要的預后因素。在一項納入1503例接受手術切除的中國胃癌患者的回顧性研究中，Wang等[12]發現N2（7～15個轉移淋巴結）和N3（＞15個轉移淋巴結）患者的生存相似。然而，本研究卻發現無論是第6版還是第7版的N分期都顯示出很好地區分預后的能力，按照0、1～2、3～6、7～15和＞15個轉移淋巴結進行劃分的第7版是比較合適的。本研究中，無論是AJCC胃癌TNM分期系統第6版還是第7版，無論是單因素分析還是多因素分析，淋巴結切除數目（＜15個或≥15個）都是一個重要的獨立預后因素。一項基于西方人群的多中心研究納入301例淋巴結陰性的進展期胃癌患者，單因素分析顯示與無病生存相關的因素包括年齡＜60歲、T2腫瘤、腫瘤位于遠端、腸型胃癌和切除淋巴結數目＞25個，多因素分析顯示僅有浸潤深度和組織學類型是5年無復發生存的獨立預后因素[13]。Biffi等[14]納入114例淋巴結陰性的胃癌患者以分析淋巴結切除數目與生存之間的關系，結果發現16～25個淋巴結與＞25個淋巴結患者的生存率近似[14]。然而，在最近的一項納入1503例接受手術切除的胃癌患者的研究中，Wang等[12]指出無論是單因素還是多因素分析，淋巴結切除數目（＜15個或≥15個）都是一個獨立的預后因素，這與本研究的結果一致。因此，淋巴結切除數目作為一個預后因素目前還存有爭議，應進一步確定合適的劃分方法。在AJCC第6版胃癌TNM分期系統中歸為Ⅳ期的患者（T4或N3）在第7版中被降期至ⅢB、ⅢA和ⅡB期。An等[15]將第6版中的Ⅳ期胃癌進一步分為ⅣA期（T1-3N3M0）、ⅣB期（T4N1-3M0）和ⅣM期（TanyNanyM1），發現這些亞分期能更加精確地判斷預后。Ma等[16]報道，將AJCC第6版胃癌TNM分期系統中的Ⅳ期胃癌進一步分為ⅣA期（T1-2N3M0）、ⅣB期（T3N3M0和T4N1-2M0）和ⅣC期（T4N3M0和TanyNanyM1）后，能夠更好地預測生存情況。此外，Park等[17]在一項納入422例胃癌患者的研究中發現，T4N3M0和M1患者的生存時間明顯短于T1-3N3M0和T4N1-2M0患者（P＝0.000）。Wang等[12]比較了AJCC胃癌TNM分期系統第6版和第7版，發現從第6版中的Ⅳ期降至Ⅲ期的患者有著更好的預后，5年生存率分別為25.6%和8.6%。本研究中，TanyNanyM1患者的預后不如T4N1-3M0和T1-3N3M0患者，但也發現ⅡB期和ⅢA期、ⅢA期和ⅢB期以及ⅢB期和ⅢC期患者的生存曲線存在交叉（P＝0.543、P＝0.124、P＝0.174）。因此，本課題組認為AJCC第7版胃癌TNM分期系統中的Ⅱ期（ⅡA和ⅡB）和Ⅲ期（ⅢA、ⅢB和ⅢC）過于復雜且存在一定的交叉，盡管推測可能是由于本研究病例數較少所致，但今后仍有待探索更加簡單而合適的分期方法。總之，AJCC第7版胃癌TNM分期系統在同質性、異質性和單調性方面均優于第6版，但第7版的優勢十分有限，同時也存在一些缺陷，尤其是亞分期過于復雜以及生存曲線存在一定的交叉。此外，有必要對腫瘤大小和切除淋巴結數目等預后因素開展進一步的研究。
